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ERC

REGAIN — Resultado resumido

Project ID: 311244
Financiado con arreglo a: FP7-IDEAS-ERC
País: Alemania
Dominio: Salud

La edición genómica podría ayudar a curar un tipo de retinitis pigmentosa

Gracias a los fondos concedidos al proyecto REGAIN, el Dr. Knut Stieger, catedrático de Oftalmología Experimental en la Universidad de Giessen (Alemania), va camino de dar con un tratamiento para la retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X (XLRP). Su investigación será beneficiosa no sólo para quienes sufren esa enfermedad, sino también para realizar avances pioneros en las técnicas de corrección genética dirigida.
La edición genómica podría ayudar a curar un tipo de retinitis pigmentosa
Uno de cada 10 000 a 15 000 ciudadanos europeos sufre de XLRP en sus primeros 10 años de vida. Se trata de un trastorno incurable de índole genética que merma notablemente la visión y puede, en algunos casos, provocar ceguera total.

«En el 80 % de los casos de XLRP se encuentra una mutación en el gen RPGR que provoca la ausencia de proteína o la producción de proteínas no funcionales; en ambos casos se desbarata el transporte de proteínas hacia los segmentos externos de los fotorreceptores. Ello provoca la disfunción de los fotorreceptores y su posterior degeneración», explica el Dr. Stieger.

La XLRP se tiene que tratar a nivel genético. La terapia clásica de adición de genes (que consiste en transferir una copia correcta del ADNc a los fotorreceptores para producir proteínas que sean funcionales) se investiga actualmente en el marco de varios ensayos clínicos. No obstante, esta técnica también presenta grandes limitaciones, a saber, el control artificial de la expresión transgénica y la necesidad de producir la proteína durante un tiempo muy largo.

Aquí entra en juego la edición genómica, que es capaz de corregir la mutación que existe en los fotorreceptores y que provoca la enfermedad, de manera que reproduzca una situación genética «normal» que haga posible producir tanta proteína como se necesite durante el resto de la vida del paciente. Esta es, concretamente, la técnica que se investiga en el proyecto REGAIN (Retinal Gene Alteration in XLRP) del Dr. Stieger, que incluye CRISPR-Cas en su nueva técnica terapéutica.

«Muchos pacientes de XLRP presentan mutaciones patológicas en un mismo exón del gen RPGR-ORF15. Para buena parte de ellos, un enfoque terapéutico eficaz podría consistir en sustituir el exón en su totalidad por la secuencia correcta por medio de una "reparación dirigida por homología" (HDR). Esto se puede conseguir induciendo una o más rupturas de la doble cadena (DSB) de ADN en el sitio de interés, rupturas que las propias células pueden reparar mediante varios mecanismos. Si se elige el mecanismo adecuado, la reparación se producirá exactamente del modo que queremos para tratar la enfermedad».

Un camino largo y gratificante

Normalmente, las DSB se reparan mediante una ruta propensa a errores que se llama unión de extremos no homólogos (NHEJ). Para el Dr. Stieger y su equipo, la principal dificultad estriba en evitar por todos los medios que se active esa ruta de reparación. Con ese propósito, tratarán de manipular el mecanismo de reparación para que sea HDR o bien una unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ). «Es difícil, pero se puede conseguir mediante la manipulación temporal de la maquinaria de reparación», asegura.

La segunda dificultad radica en realizar esta reparación en vivo en las células de la retina. Transferir todos los componentes necesarios a los fotorreceptores es crucial pero nada sencillo. A pocos meses de que finalice el proyecto, el equipo sigue tratando de dar con la mejor opción empleando vectores víricos o nanopartículas.

«Desde el principio mi objetivo era crear una nueva estrategia terapéutica, y los datos preliminares apuntan a esa posibilidad. Todavía nos queda por delante un camino muy largo y complejo, pero creo que el esfuerzo merece la pena», asegura el Dr. Stieger.

Hasta la fecha, el descubrimiento más importante realizado en el proyecto es indudablemente que la reparación del ADN se produce en tipos celulares específicos dentro de la retina, y probablemente también en todos los tipos de células del organismo. El Dr. Stieger considera que esta observación se debe tener en cuenta en toda técnica de edición genómica y que también se debe considerar en los ensayos clínicos previstos sobre ciertas formas de retinitis pigmentosa.

En los próximos meses, el equipo se centrará en controlar los distintos mecanismos de reparación de la célula y también en hallar una forma de favorecer eficazmente la reparación del ADN en los fotorreceptores en vivo.

Palabras clave

REGAIN, XLRP, trastorno genético, genoterapia, proteínas, fotorreceptores, CRISPR/Cas, ensayo clínico, HDR, estrategia terapéutica
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