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H2020

PHAGECOM — Résultat en bref

Project ID: 660039
Financé au titre de: H2020-EU.1.3.2.
Pays: Royaume-Uni
Domaine: Santé

Comprendre comment les bactéries se défendent contre les virus pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements des infections bactériennes

Les bactériophages, virus qui infectent les bactéries, suscitent un vif intérêt pour la recherche. D’une part, leur impact peut provoquer des pertes financières, mais ils représentent également un potentiel pour les traitements médicaux. On observe un regain d’intérêt pour l’utilisation de phages comme thérapie pour éliminer les infections bactériennes, ce qui pourrait être crucial dans la course contre la résistance aux antimicrobiens.
Comprendre comment les bactéries se défendent contre les virus pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements des infections bactériennes
Les bactéries peuvent se défendre contre l’infection causée par des bactériophages en utilisant un système immunitaire adaptatif appelé CRISPR-Cas. Ce système immunitaire n’a été découvert que durant la dernière décennie, et est présent dans près de la moitié des espèces bactériennes que nous connaissons jusqu’à présent. Le CRISPR-Cas fonctionne en intégrant de petits fragments d’ADN («espaceurs»), prélevés auprès du phage infectant, dans un emplacement précis sur le génome bactérien, à savoir le locus CRISPR.

Ainsi, un phage contenant la même séquence est reconnu par le CRISPR-Cas et détruit, ce qui immunise la bactérie contre ce phage grâce à son système CRISPR-Cas. Mais nous ne savons encore que peu de choses sur la manière dont les phages coévoluent avec ce système immunitaire. En tant que chercheuse principale du projet PHAGECOM soutenu par l’UE, la Dr Stineke van Houte explique: «L’évolution rapide de l’immunité du CRISPR-Cas pourrait constituer un véritable problème de phagothérapie. Il est donc très important de comprendre quand l’immunité du CRISPR-Cas évolue principalement et comment les phages font face au CRISPR-Cas, afin de développer et optimiser des phagothérapies et d’évaluer les limites de ces thérapies.»

Une «course aux armements coévolutionnaires»

Un domaine où les phages peuvent avoir des conséquences financières est l’industrie laitière où les bactéries produisant des yaourts peuvent être infectées. Mieux comprendre la manière dont les deux éléments interagissent pourrait aider à développer des stratégies pour lutter contre les infections de phages dans l’industrie laitière, et à concevoir de meilleures phagothérapies pour traiter les infections bactériennes chez les humains.

Un examen détaillé a révélé un fait surprenant, comme l’explique la Dr van Houte: «Notre hypothèse initiale était que nous assisterions à une coévolution considérable entre les bactéries et les phages. Toutefois, les travaux que j’ai menés durant ce projet ont montré que les bactéries font disparaître les phages en quelques jours après le début de l’infection, donc, ils ne coévoluent pas du tout».

Chaque bactérie résistante au CRISPR dans une population a intégré un espaceur différent dans son locus CRISPR, comme décrit ci-dessus. Ceci empêche le phage de subir des mutations qui lui permettraient normalement de surmonter un espaceur unique, et entraîne sa disparition.

Cependant, les gènes anti-CRISPR présents dans les génomes du phage peuvent changer la donne. Les gènes anti-CRISPR encodent de petites protéines qui bloquent les systèmes CRISPR-Cas. Ces travaux ont démontré que les phages contenant des anti-CRISPR sont incapables de surmonter le CRISPR-Cas lorsqu’ils agissent seuls, mais lorsque plusieurs phages travaillent de concert, ils peuvent vaincre le CRISPR-Cas.

Des découvertes inattendues

Ces deux découvertes représentaient les principales avancées du projet. «La première découverte était inattendue. Elle portait sur la connaissance des interactions moléculaires entre le CRISPR-Cas et l’ADN des phages, alors que les chercheurs s’attendaient à ce que les bactéries et les phages coévoluent fortement. La seconde découverte est importante selon moi, car elle donne un premier aperçu des conséquences des anti-CRISPR pour leurs phages et les bactéries qu’ils infectent», explique la Dr van Houte.

En plus de protéger contre les infections par phages, le CRISPR-Cas peut également protéger contre d’autres parasites génétiques, comme les plasmides, qui sont des fragments circulaires d’ADN «égoïste» qui peuvent se propager entre bactéries. Une partie du projet PHAGECOM s’est attelée à savoir si les systèmes CRISPR-Cas peuvent faire disparaître les plasmides d’une communauté microbienne.

Comme la Dr van Houte l’explique, ce point est non seulement intéressant du point de vue de la science fondamentale, mais il pourrait également avoir des applications importantes. Beaucoup de problèmes que nous rencontrons actuellement avec les bactéries résistantes aux médicaments sont dus à la propagation de la résistance aux antimicrobiens (RAM) par le biais de plasmides qui se transmettent entre bactéries.

«Si nous pouvions concevoir une stratégie pour délivrer des systèmes CRISPR-Cas à une communauté microbienne contenant des gènes de RAM, (par exemple dans les intestins d’un patient souffrant d’infections récurrentes dues à des bactéries pathogènes), cela pourrait ouvrir la voie à de nouvelles technologies pour réduire les taux de RAM, et donc permettre une resensibilisation aux antibiotiques.»

Les découvertes du projet aident les chercheurs à comprendre comment les phages interagissent avec les hôtes bactériens résistants au CRISPR. «C’est important pour différentes applications, mais une application qui se distingue des autres est la phagothérapie. De plus en plus de personnes réalisent que les phages peuvent être une manière très puissante de contrôler les infections bactériennes, en particulier lorsque les antibiotiques sont devenus inutiles», conclut la Dr Stineke van Houte.

Mots-clés

PHAGECOM, CRISPR-Cas, phage, bactériophages, laitier, bactéries, coévolution, phagothérapie, anti-CRISPR, résistance aux antimicrobiens