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Targeting downstream effectors of Wnt signaling in colorectal cancer

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Des organoïdes dans la lutte contre le cancer

Le cancer colorectal (CCR) est la deuxième cause la plus fréquente de décès liés au cancer. Des chercheurs européens ont développé de nouvelles cultures organoïdes tridimensionnelles ex vivo qui reproduisent des événements génétiques dans le CCR, en tant qu’outils pour tester de nouvelles thérapeutiques.

Recherche fondamentale
Santé

Le CCR prend naissance dans l’épithélium du tractus gastro-intestinal, le plus souvent à la suite de mutations du conducteur dans le gène suppresseur de tumeur de la polypose adénomateuse colique (APC, pour adenomatous polyposis coli). Les mutations APC augmentent la signalisation dans les cellules souches intestinales et améliorent l’expression des oncogènes cibles comme MYC (c-Myc). Il est évident que des événements supplémentaires sont nécessaires pour le développement d’un CCR, comme des mutations dans les gènes KRAS et TP53, impliqués dans la régulation des processus cellulaires clés, comme le cycle cellulaire. Cependant, l’impact de ces changements sur le développement du CCR et la réponse au traitement ne sont pas bien compris. Pour résoudre ce problème et poursuivre l’étude du CCR, le bénéficiaire du financement ERC, Owen Sansom, chef du projet ColonCan financé par l’UE, a élaboré un certain nombre de modèles précliniques qui récapitulent fidèlement l’évolution de la maladie chez l’humain, y compris les métastases. «Notre objectif était d’identifier et de tester de nouvelles cibles et thérapies potentielles pour le CCR», explique le professeur Sansom. Un objectif clé était d’évaluer l’impact des mutations coopérantes et de déchiffrer les mécanismes de signalisation par lesquels ces changements génétiques contribuent au phénotype des cellules déficientes en APC. Modèles de CCR précliniques Les chercheurs ont utilisé des technologies de pointe, y compris le profilage ribosomique et métabolique pour étudier les cellules de CCR à partir de leurs modèles précliniques. Ils ont découvert que les mutations KRAS modifient la transduction du signal dans les cellules CCR déficientes en APC. Les résultats du projet laissent supposer une augmentation générale de la production globale de protéines et des altérations des voies de réponse au stress nutritionnel et du métabolisme cellulaire dans les cellules hébergeant les deux mutations. En outre, ils ont découvert que le facteur de croissance TGF-β supprime la tumorigenèse dans les cellules intestinales. L’équipe scientifique a également généré de nouveaux modèles murins de CCR métastatique en utilisant le génie génétique. La comparaison des données transcriptomiques générées à partir de ces modèles avec les données du CCR primaire humain a indiqué que les modèles récapitulent le sous-type de cancer avec la plus mauvaise survie globale. «Ces nouveaux modèles peuvent être utilisés pour tester des agents thérapeutiques, pour modéliser des essais cliniques stratifiés et constituent une excellente plateforme pour tester les combinaisons d’immunothérapie», poursuit le professeur Sansom. En outre, des efforts considérables ont été consacrés au développement de cultures d’organoïdes sous forme de modèles de CCR ex vivo ou de transplantation orthotopique chez la souris. Cette nouvelle technologie imite essentiellement les propriétés et la structure tridimensionnelle de la tumeur d’origine lorsqu’elle naît dans les cellules qui déclenchent la tumeur. Nouveaux traitements contre le CCR Tous les modèles précliniques ont été utilisés pour tester les thérapies actuelles pour le CCR. Curieusement, les scientifiques ont observé une pharmacorésistance à de nombreuses thérapies ciblées, ce qui donne à penser que d’autres approches sont nécessaires de toute urgence. Le professeur Sansom souligne la signification clinique de l’étude de ColonCan «à travers l’identification de nouvelles possibilités de traitement du CCR.» En effet, cibler le stress et/ou le métabolisme des nutriments est apparu comme une approche spécifique pour tuer les cellules CCR qui présentent des mutations dans les deux gènes APC et KRAS. Considérant qu’environ 40 % des patients atteints d’un CCR portent ces deux mutations, ces découvertes ouvrent de nouvelles voies de traitement pour le CCR avancé. Pris ensemble, les systèmes modèles nouvellement générés par ColonCan (souris et organoïdes) décrivent précisément la situation humaine et serviront d’outils puissants pour tester de nouvelles stratégies thérapeutiques. «Le but ultime est d’utiliser ces modèles pour conduire des essais de nouveaux traitements,» explique le professeur Sansom. Pour accélérer les études cliniques, les chercheurs travaillent à la mise en place d’une plateforme préclinique européenne pour la validation croisée des modèles et des tests thérapeutiques en CCR.

Mots‑clés

ColonCan, cancer colorectal (CCR), APC, KRAS, organoïde

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