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ERC

FOLDHALO — Resultado resumido

Project ID: 307108
Financiado con arreglo a: FP7-IDEAS-ERC
País: Italia
Dominio: Investigación fundamental

Nuevas aplicaciones del enlace de halógeno inspiradas en la naturaleza

La financiación del Consejo Europeo de Investigación (CEI) ha permitido a un equipo del Politecnico di Milano estudiar el enlace de halógeno en la naturaleza. Sus hallazgos subrayan el potencial de esta interacción para la manipulación de fenómenos de reconocimiento molecular en los campos de la química y la biología, y puede ayudar a diagnosticar diversas afecciones como la fibrosis quística y la enfermedad de Parkinson.
Nuevas aplicaciones del enlace de halógeno inspiradas en la naturaleza
El enlace de halógeno se produce debido a un conjunto bastante complejo de interacciones entre la región electrofílica de un átomo de halógeno de una molécula y la región nucleofílica de otra molécula. Si bien esto puede sonar abstracto para el público general, se trata de una herramienta muy importante para los químicos que estudian cómo formar moléculas.

Frente a otras interacciones no covalentes más populares, el enlace de halógeno se beneficia de una elevada direccionalidad e hidrofobicidad y puede ajustarse la potencia de esta interacción con tan solo cambiar la naturaleza del átomo de halógeno, dejando intacto el resto de la estructura molecular. Hay otro aspecto del enlace de halógeno que explica la creciente atención que ha recibido durante los últimos años: sigue teniendo un potencial sin explotar y todavía no se conocen muchas de sus características.

«En mi opinión, la principal laguna en este campo es que no comprendemos completamente la función biológica del enlace de halógeno en la naturaleza. A primera vista, el enlace de halógeno en la naturaleza parece poco frecuente, especialmente si se compara con el omnipresente enlace de hidrógeno, si bien esto no es del todo cierto: la naturaleza apostó por el enlace de halógeno para regular una de las funciones reguladoras más complejas de nuestro cuerpo: el sistema de la hormona tiroidea», afirma Pierangelo Metrangolo, profesor de química del Politecnico di Milano.

Observemos más de cerca nuestra tiroides: su principal secreción es una hormona llamada tiroxina (T4), que se dirige directamente al torrente sanguíneo y que desempeña funciones fundamentales en la digestión, el funcionamiento del corazón y de los músculos, el desarrollo cerebral y el mantenimiento de los huesos. En un primero momento, la T4 presenta cuatro átomos de yodo en su estructura y se activa por la eliminación de uno de esos átomos: un enlace de halógeno cuya desaparición transforma la T4 en T3, la hormona activa. A continuación, T3 se convierte en T2 inactiva, que se convierte a su vez en T0 para reciclar átomos de yodo para la transformación de T3 a T4.

«Es increíble ver lo compleja que es la naturaleza y cómo conocía el enlace de halógeno antes de que los químicos comenzaran a usarlo», afirma el profesor Metrangolo. En esto consistía precisamente la subvención del CEI: al estudiar las capacidades y las propiedades de los átomos de halógeno como lugares «fijadores» de reconocimiento en el contexto de las biomoléculas, el profesor Metrangolo quería que el proyecto FoldHalo cerrase parcialmente esta laguna del conocimiento.

«Aunque se han utilizado diversas modificaciones de secuencias peptídicas para ajustar su autoemsamblaje, en raras ocasiones se ha buscado el halogenado. Pero el hecho de que los átomos de halógeno sean poco habituales en las moléculas biológicas significa que su incorporación en sitios específicos de los aminoácidos, los oligopéptidos y las proteínas puede conferir un nivel muy alto de control y especificidad. Además, el halogenado supone una modificación estructural mínima que puede inducir una gran diferencia en el comportamiento supramolecular del péptido», explica el profesor Metrangolo.

Con FoldHalo, el profesor Metrangolo y su equipo pudieron demostrar por primera vez que el halogenado influye claramente sobre el comportamiento de autoensamblaje de los péptidos en disolución y en estado sólido. Estos aplicaron el nuevo concepto supramolecular a la fibrilación aumentada de los péptidos amiloidogénicos como DFNKF, KLVFF y hCT (calcitonina humana), y sintetizaron con éxito un nuevo aminoácido artificial, p-yodo-tetrafluoro-fenil-(L)-alanina, que se ha ampliado hasta cinco gramos y ahora está disponible para introducir nuevas características funcionales y de autoensamblaje en los constructos peptídicos.

«Consideramos que hemos logrado iniciar una estrategia completamente nueva en el ámbito de las modificaciones artificiales de los aminoácidos y los péptidos mediante aplicaciones de gran calado en diversos campos diferentes que van desde la base molecular de las enfermedades a las nanoestructuras peptídicas funcionales», afirma el profesor Metrangolo.

Estos aminoácidos halogenados pueden actuar como biomarcadores para diversas enfermedades asociadas al estrés oxidativo, como la fibrosis quística, la aterosclerosis de la íntima, la sepsis, el asma y la enfermedad de Parkinson. La investigación sugiere incluso que el halogenado inducido por el estrés oxidativo de las proteínas podría causar el aumento de la fibrilación que se observa en diversas patologías como la enfermedad de Parkinson y el Alzheimer.

El profesor Metrangolo afirma que FoldHalo abre nuevas vías en diversos campos de investigación. En la actualidad, el equipo de FoldHalo está trabajando a partir de los hallazgos del proyecto de cara a un nuevo proyecto llamado MINIRES, que estudia los principios de halogenado en los que se basan los sistemas de vuelo y salto de los insectos. También esperan desarrollar nuevos sensores para contaminantes halogenados basados en los anticuerpos medioambientales desarrollados por FoldHalo.

Palabras clave

FoldHalo, enlace de halógeno, soluciones de diagnóstico, enfermedad, fibrosis quística, enfermedad de Parkinson, 7PM, CEI, aminoácidos halogenados
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