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ERC

FOLDHALO — Résultat en bref

Project ID: 307108
Financé au titre de: FP7-IDEAS-ERC
Pays: Italie
Domaine: Recherche fondamentale

De nouvelles applications des liaisons halogènes inspirées par la nature

La bourse du CER a permis à une équipe du Politecnico di Milano d’étudier les liaisons halogènes dans la nature. Les résultats ont mis en lumière le potentiel de cette interaction pour la manipulation des phénomènes de reconnaissance moléculaire en chimie et en biologie et pourraient aider à diagnostiquer de nombreux problèmes de santé comme la fibrose kystique et la maladie de Parkinson.
De nouvelles applications des liaisons halogènes inspirées par la nature
Les liaisons halogènes sont générées par un ensemble complexe d’interactions entre la zone électrophile d’un atome d’halogène dans une molécule et la zone nucléophile d’une autre molécule. Alors que cela peut paraître abstrait pour les non-initiés, il s’agit d’un outil très important pour les chimistes qui souhaitent assembler des molécules.

En comparaison avec d’autres interactions non covalentes plus populaires, les liaisons halogènes bénéficient d’une grande force directionnelle et hydrophobique et la force de l’interaction peut être ajustée en changeant uniquement la nature de l’atome d’halogène tout en gardant le reste de la structure moléculaire intacte. Un autre aspect des liaisons halogènes explique également l’attention croissante qu’elles ont suscitée ces dernières années: leur potentiel n’est pas encore entièrement exploité et plusieurs de leurs caractéristiques restent encore inconnues.

«À mon avis, la compréhension totale du rôle biologique des liaisons halogènes dans la nature représente les principales lacunes au niveau des connaissances dans ce domaine. À première vue, les liaisons halogènes dans la nature semblent peu communes, particulièrement en comparaison avec les liaisons hydrogènes omniprésentes, mais ce n’est pas entièrement vrai: la nature a choisi la liaison halogène pour réguler une des fonctions régulatrices les plus complexes de notre corps: le système hormonal thyroïdien», déclare Pierangelo Metrangolo, professeur de chimie au Politecnico di Milano.

Intéressons-nous de plus près à notre thyroïde: elle secrète principalement une hormone appelée thyroxine (T4), qui passe directement dans le système sanguin et joue un rôle vital dans la digestion, les fonctions cardiaques et musculaires, le développement cérébral et l’entretien des os. À la base, la T4 possède quatre atomes d’iode au sein de sa structure et s’active lorsqu’un de ces atomes est enlevé: c’est la disparition d’une liaison halogène qui permet la transformation d’une T4 en T3, la forme active de l’hormone. La T3 se transforme ensuite en une T2 inactive, qui, après, devient une T0 qui recycle ses atomes d’iode pour la transformation de T3 en T4.

«C’est incroyable à quel point la nature est complexe et comment elle connaissait la liaison halogène avant que les chimistes ne commencent à l’exploiter», ajoute le professeur Metrangolo. C’est précisément le but de la bourse du CER: en étudiant le potentiel et les propriétés des atomes d’halogène en tant que sites de reconnaissance «collants» dans le contexte des biomolécules, le professeur Metrangolo souhaitait que le projet FoldHalo contribue à combler les lacunes au niveau de nos connaissances actuelles.

«Bien que de nombreuses modifications des séquences peptidiques aient été réalisées pour régler leur auto-assemblage, le processus d’halogénation a rarement été mené. Mais le fait que les atomes d’halogène soient rares dans les molécules biologiques signifie que leur incorporation à un endroit précis dans les acides aminés, les oligopeptides et les protéines pourrait conférer un haut niveau de contrôle et de précision. De plus, l’halogénation est une modification structurelle minime qui peut engendrer une modification drastique du comportement de la peptide supramoléculaire», explique le professeur Metrangolo.

Avec FoldHalo, le professeur Metrangolo et son équipe sont parvenus à démontrer pour la première fois que l’halogénation avait une forte influence sur les comportements d’auto-assemblage des peptides à la fois dans des états liquides et solides. Ils ont appliqué le nouveau concept supramoléculaire à la fibrillation augmentée de peptides amyloïdogéniques tels que DFNKF, KLVFF et hCT (calcitonine humaine) et ont réussi à synthétiser un nouvel acide aminé synthétique, le p-iodo-tetrafluoro-phenyl-(L)-alanine, qui a été augmenté à cinq grammes et est désormais disponible pour générer de nouveaux auto-assemblages et des nouvelles fonctionnalités aux constructions peptidiques.

«Nous pensons avoir découvert une toute nouvelle stratégie de modification synthétique des acides aminés et peptidiques avec des applications de grande envergure dans différents domaines allant des bases moléculaires de maladies à des nanostructures peptidiques fonctionnelles», s’enthousiasme le professeur Metrangolo.

Ces acides aminés halogénés peuvent agir comme des biomarqueurs pour de nombreuses maladies liées au stress oxydatif, telles que la fibrose kystique, l’athérosclérose, la septicémie, l’asthme et la maladie de Parkinson. L’étude suggère également que l’halogénation des protéines induite par le stress oxydatif pourrait favoriser la fibrillation augmentée observée dans de nombreuses pathologies telles que les maladies de Parkinson et d’Alzheimer.

Le professeur Metrangolo affirme que FoldHalo ouvre de nouvelles voies dans de nombreux domaines de recherche. L’équipe de FoldHalo est actuellement en train d’exploiter ces résultats pour un autre projet appelé MINIRES, qui étudie les principes d’halogénation qui sous-tendent les processus de vol et de saut chez les insectes. Ils espèrent également développer de nouveaux capteurs de substances polluantes basés sur les anticorps environnementaux développés par FoldHalo.

Mots-clés

FoldHalo, liaison halogène, solutions de diagnostic, maladies, fibrose kystique, maladie de Parkinson, FP7, CER, acides aminés halogénés