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Ungleichgewicht bei Interneuronen als Ursache für Parkinson

Das EU-finanzierte Projekt BurstPausePlasticity lieferte neue wissenschaftliche Erkenntnisse zu den Mechanismen von Parkinson, vor allem, wie sich der damit einhergehende Dopaminverlust direkt auf cholinerge Interneuronen auswirkt.
Ungleichgewicht bei Interneuronen als Ursache für Parkinson
Die neuen Fortschritte in der Forschung zu Basalganglien enthüllte einen wichtigen Aspekt von Parkinson, und zwar, dass alle Symptome aus einem Ungleichgewicht zwischen zwei Nervenbahnen im menschlichen Gehirn herrühren, den direkten und indirekten Signalwegen der Basalganglien. Ursache dieses Ungleichgewichts, das sich im sogenannten Box-and-Arrow-Modell darstellen lässt, ist der Verlust der Dopamin-Innervation dieser Signalwege. Aber es gibt auch andere Prozesse, die noch nicht hinreichend erforscht sind.

„Wir wissen, dass die dopaminerge Innervation dieser Wege im gesunden Körper durch die Innervation mit Acetylcholin ergänzt wird, einem weiteren Neuromodulator. Acetylchoin wird von einer wichtigen Klasse cholinerger Interneuronen (CIN) produziert, die diese Signalwege wesentlich beeinflussen. Für weitere Erkenntnisse über die Veränderungen in diesen Signalwegen nach dem Dopaminverlust müsste also der direkte Einfluss von Dopamin auf die CIN genauer erforscht werden“, sagt Dr. Joshua Goldberg, Postdoktorand an der Fakultät für medizinische Neurobiologie der Hebräischen Universität in Jerusalem.

Dies war nun das Ziel des Projekts BurstPausePlasticity. So arbeitete die Forschergruppe um Dr. Goldberg mit optogenetischen Methoden. Mit diesem molekularen Werkzeug werden Nervenbahnen und damit die verschiedenen exzitatorischen Inputs für die CIN mit Lichtpulsen aktiviert. Im Anschluss daran wurden die Effekte des DA-Verlusts auf den exzitatorischen neuronalen Input aus Neokortex und Thalamus verglichen. Sie erzeugen den exzitatorischen neuronalen Input, der wiederum die beiden BG-Signalwege aktiviert.

„Unsere Studie enthüllt, wie der Einfluss des DA-Verlusts auf den exzitatorischen Input bei CIN den direkten Einfluss auf den exzitatorischen Input beider BG-Signalwege ergänzt. Wir fanden heraus, dass der neokortikale Input für CIN nicht beeinflusst, ihr Thalamus-Input jedoch durch den Verlust von Dopamin reduziert wird“, erklärt Dr. Goldberg.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass das zwischen den BG-Signalwegen entstehende Ungleichgewicht durch die Veränderung des Thalamus-Inputs bei CIN noch verstärkt wird. Außerdem sind diese Veränderungen je nach Signalweg selektiv: Nur der Thalamus-Input, nicht jedoch der neokortikale, wird beeinflusst.

„Die Adaptation, die wir beobachtet haben, könnte zur Parkinson-bedingten Akinesie (Schwierigkeiten, Bewegungen zu aktivieren) beitragen. Da diese Verbindung zwischen Thalamus und CIN für die Bewegungsfähigkeit wichtig ist, kann der beobachtete Abbau dieses Signalwegs die Akinesie befördern“, betont Dr. Goldberg.

Den Projektergebnissen zufolge reicht es nicht, nur die Beeinträchtigung einzelner Neuronen zu analysieren, um den Effekt eines neurodegenerativen Prozesses zu verstehen, sondern es muss das gesamte neuronale Netzwerk berücksichtigt werden. Die Veränderungen zeigen die Anpassung des Netzwerk als eigene Einheit, wobei die eine Verbindung im Schaltkreis beeinflusst wird, die andere hingegen nicht.

Nach Ende des Projekts untersucht Dr. Goldberg derzeit mit einem Förderstipendium des Europäischen Forschungsrat, wie CIN im gesunden Körper Komplexe bilden, und wie sie bei Parkinson reagieren. „Mittels Mikroendoskopie (winzigen Fluoreszenzmikroskopen) können wir die Gehirnaktivität bei frei beweglichen Objekten darstellen. Bei CIN wurde kürzlich entdeckt, dass sie an einer weiteren schweren Parkinson-Komplikation beteiligt sind, so genannten Dyskinesien (unkontrollierbare Schüttelbewegungen), deren Ursache eine Dopamin-Ersatztherapie (DRT) ist. Künftig wollen wir genauer erforschen, wie sich das Verhalten des CIN-Netzwerks bei der Entstehung von Dyskinesien verändert“, wie er erklärt.

Dr. Goldberg geht davon aus, dass seine Arbeit schließlich die Entwicklung effizienterer Therapien mit weniger unerwünschten Nebenwirkungen bei einer Dopamin-Ersatztherapie befördern wird.

Fachgebiete

Life Sciences

Schlüsselwörter

BurstPausePlasticity, Parkinson-Krankheit, Basalganglien, Dopamin, cholinerge Interneurone, CIN, BG-Signalwege
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