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FP6

TRIDENT — Ergebnis in Kürze

Project ID: 37686
Gefördert unter: FP6-LIFESCIHEALTH
Land: Irland

Neuen soliden Tumortherapien auf der Spur

Ein europäisches Forschungsprogramm hat bedeutende Fortschritte in der Behandlung von soliden Tumoren gemacht. Die Wissenschaftler verwendeten Struktur-basiertes Design, um Moleküle zu entwickeln, die wahrscheinlich Pfade zum Zelltod initiieren, wo sie benötigt werden.
Neuen soliden Tumortherapien auf der Spur
Allein in Europa gibt es jedes Jahr drei Millionen neue Fälle von Krebs und bei einer alternden Bevölkerung wird die Situation noch viel schlimmer werden. Neuere Forschungen haben das Potenzial von Tumor-selektive Agenzien hervorgehoben, um die Behandlung von soliden Tumoren zu verbessern.

Die Aktivierung der chemischen Kaskaden, die zum Zelltod führen, ist ein Forschungsweg, der ein enormes Potenzial in der Krebstherapie hat. Das EU-geförderte Projekt "Therapeutic molecules for treatment of solid tumours by modulating death receptor-mediated apoptosise" (Trident) zielte darauf ab, neue therapeutische Strategien zu entwickeln, die dieses Prinzip nutzen.

Die Technologie hinter dem Trident-Projekt konzentrierte sich auf der Molekülfamilie der Tumornekrosefaktor-Liganden (TNF-L). Wenn sie an ihre Rezeptoren gebunden sind, initiieren TNF-L den programmierten Zelltod, die Apoptose. Die TNF-L-Familie ist sehr vielfältig und umfasst den TNF-verwandte Apoptose-induzierenden Liganden (TRAIL) und den Fas-Liganden (FasL), die beide Zelltod induzieren.

Trident entwickelte die Forschung, um die TNF-L-Mitglieder herauszugreifen, die sich als realistische therapeutische Targets eignen würden und unter welchen biochemischen Bedingungen. Projekt-Wissenschaftler wollten auch TRAIL-Varianten mit erweiterten Tod-induzierenden Eigenschaften durch computergestütztes Design mit rationaler Struktur generieren.

Frühere Studien hatten gezeigt, dass TRAIL Apoptose nur über den DR4- oder DR5-Rezeptor induziert. Mutanten, die durch ortsspezifische Mutagenese und den Austausch von zwei Aminosäuren im Wildtyp TRAIL produzierten die gewünschten Ergebnisse, die die Selektivität gegenüber DR4 steigerten. Eine weitere TRAIL-Variante, die den Rezeptor DR5 anzielt, wies überlegene proapoptotische Eigenschaften auf und produziert weniger nicht-funktionale Rezeptor-Komplexe.

Das Trident-Projekt entwickelte Produktionsprotokolle zur Reinigung von TRAIL-Varianten, die als Kandidaten für die Vor-und frühe klinische Studien dienten. Vorklinische Tierstudien wurden gestartet und waren zu Projektende noch nicht abgeschlossen. Zukünftige Pläne umfassen die Nutzung der Trident Wissensbasis für kommerzielle Anwendungen.

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