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FP6

QUASI — Résultat en bref

Project ID: 503230
Financé au titre de: FP6-LIFESCIHEALTH
Pays: Suède

Suivi en temps réel des signaux cellulaires

La phosphorylation est l'un des phénomènes les plus importants et les plus fréquents destinée à réguler la physiologie cellulaire. Des scientifiques financés par l'UE ont examiné la suite dynamique des réactions de phosphorylation à l'intérieur de la cellule en utilisant deux systèmes modèles, leurs travaux sont susceptibles d'avoir des répercussions importantes pour les pharmacothérapies ciblées du cancer et des réponses inflammatoires.
Suivi en temps réel des signaux cellulaires
La compréhension de la dynamique de la phosphorylation cellulaire, autrement dit l'addition d'une unité phosphatidique sur une molécule, et des voies de signalisation associées représentent un espoir important dans le développement de nouvelles molécules et de nouveaux traitements. Un gène suppresseur tumoral connu possède par exemple plus de 18 sites différents de phosphorylation, ce qui autorise une régulation assez fine de son activité.

Les chercheurs européens ont initié le projet QUASI («Quantifying signal transduction») afin de développer des méthodes capables de suivre de manière dynamique les processus de phosphorylation protéique dans différentes cellules vivantes en ciblant spécifiquement les voies de signalisation déjà contrôlées par des molécules existantes ou pour en concevoir de nouvelles agissant en particulier sur les voies de signalisation associées au cancer et aux troubles inflammatoires.

Ce sont des protéines enzymatiques appelées kinases qui sont responsables de la phosphorylation. Ces enzymes spécifiques agissent sur des substrats bien déterminés, un peu comme une clé dans la bonne serrure. La phosphorylation d'une protéine peut ainsi activer ou désactiver une voie spécifique de signalisation dans la cellule.

Les protéines kinases activées par des mitogènes (MAPK, pour Mitogen-activated protein kinase) appartiennent à une famille particulièrement étudiée de kinases et participent à de nombreuses réactions intracellulaires.

Les scientifiques du projet QUASI ont choisi la voie MAP kinase de réponse à l'hyperosmolarité du milieu appelée HOG (HOG, pour high osmolarity glycerol) et la voie de réponse aux phéromones de la levure, deux des modèles de voies de signalisation les plus étudiées, pour développer des outils capables quantifier en temps réel les réactions de phosphorylation cellulaire.

Les chercheurs ont adapté ou développé des techniques faisant appel aux marqueurs isotopiques, à la spectroscopie de masse, à l'imagerie par marqueurs fluorescents ou la technique de liaison moléculaire par réticulation chimique pour suivre l'action des kinases et les réactions majeures de phosphorylation.

En produisant certaines mutations et des analogues de kinases ou de protéines cibles, les chercheurs ont pu identifier des réactions enzymatiques spécifiques et induire l'inhibition spécifique des voies de signalisation. Inversement, des modèles mathématiques de la voie de réponse HOG et de la voie de réponse aux phéromones, basés sur les données expérimentales, ont permis aux chercheurs de visualiser leur activation.

Ces outils de visualisation développés pour simuler la voie HOG et la voie de réponse aux phéromones devraient permettre de mieux comprendre les phénomènes de signalisation intracellulaire et être très utiles pour prédire les effets pharmaceutiques de nouvelles molécules.

L'ambitieux projet QUASI a ainsi largement contribué à la mise au point de techniques, de données et d'outils majeurs qui permettront l'étude de ces voies de signalisation intracellulaires phosphorylatives omniprésentes mais spécifiques et complexes, avec des répercussions importantes pour les futures pharmacothérapies ciblées.

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