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FP6

DATAGENOM — Ergebnis in Kürze

Project ID: 503017
Gefördert unter: FP6-LIFESCIHEALTH
Land: Island

Neuartige Enzyme zur Synthese chiraler Medikamente

Bakterielle Enzyme bilden schnelle und selektive Reaktionskatalysatoren zur Synthese chiraler Medikamentenwirkstoffe. In einer gemeinsamen Initiative gelang es europäischen Forschern, neue biokatalytische Enzyme zu entdecken und zu validieren.
Neuartige Enzyme zur Synthese chiraler Medikamente
Ein chiraler Wirkstoff besteht aus einer Mischung von zwei Verbindungen mit dem gleichen chemischen Aufbau, die allerdings stereosymmetrische, d. h. zueinander spiegelbildliche Enantiomere sind. Diese Eigenschaft verursacht signifikante Unterschiede in ihrer biologischen Aktivität. Die chirale Trennung der Enantiomere ist schwierig, deshalb werden Enzyme als Biokatalysatoren zur Synthese des bioaktiven Isomers eingesetzt.

Chirale Medikamentenwirkstoffe und die selektive Technologie der biokatalytischen Synthese chiraler Zwischenprodukte sind ein Bereich, der zunehmend im Mittelpunkt des Interesses steht. In dem Bemühungen um unentdeckte Wege in der chiralen Synthese sucht man nach neuen Enzymen. Die derzeit verfügbaren genomischen Daten ist eine einmalige Sammlung von Enzymen für die Biokatalyse. Ein schneller, rationeller und effektiver Weg zur Ermittlung der besten Kandidaten steht jedoch noch nicht zur Verfügung.

Deshalb konzentrierte sich das EU-finanzierte Datagenom-Projekt ("Post-genomic data mining of enzymes for the synthesis of chiral pharmaceutical intermediates") auf die Entdeckung neuartiger Enzyme zur Synthese chiraler Medikamente. Im Speziellen wurden die verfügbaren Eubakterien-Genomdatenbanken nach drei Klassen von Enzymen untersucht: Alkohol-Dehydrogenasen, Zytochrom-P450-Monooxygenasen und aminosäuremodifizierenden Enzymen.

Die DATAGENOM-Forscher konnten eine breite Vielfalt von Fachwissen einsetzen: bioinformatische Genomanalyse, Klonierung, Expression, Enzymproduktion, Screening und Proteinengineering sowie Erzeugung chiraler Biomoleküle.

Zunächst wurde eine Liste der besten Kandidaten mit Hilfe eines innovativen Data-Minings putativer Enzyme aus den zuvor aufgeführten Klassen der zur Verfügung stehenden Eubakteriengenome erstellt. Im Folgenden wurden diese Kandidaten weiter getestet und mittels verbesserter "nasschemischer" Protokolle optimiert.

Mehrere Enzyme mit biokatalytischen Aktivitäten wurden erfasst und getestet, was in verbesserten und neu entwickelten Verfahren resultierte. Man entwickelte im Einzelnen eine neue Biosynthese für (S)-Dapoxetine (zur Behandlung der vorzeitigen Ejakulation bei Männern) mit guter Ausbeute. Etablierte Oxidase-Biotransformationen wurden optimiert. Dies führte zur Herstellung neuer synthetischer Aminosäuren. Außerdem konnten Produktivität und Effektivität vieler Verfahren signifikant gesteigert werden, während deren Robustheit in vielen Fällen zu einer ganz und gar kommerziellen Lösung geeignet war.

So hat DATAGENOM einen schnelleren, effektiveren und robusteren Ansatz zur Erkennung, Validierung und Optimierung bakterieller Enzyme zur Synthese chiraler Arzneimittel und bioaktiver Wirkstoffe bereitgestellt.

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