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FP6

ACTIVEP53 — Ergebnis in Kürze

Project ID: 503576
Gefördert unter: FP6-LIFESCIHEALTH
Land: Italien

Schlafende Hunde wecken – Zur Tumorsuppressorwirkung von p53

Ein gestörter Zellzyklus aufgrund einer p53-Mutation ist häufig Ursache für eine maligne Entartung von Zellen. Ein europäisches Netzwerk untersuchte die Mechanismen, die eine Inaktivierung des p53-Wildtyps bewirken, der in vielen Tumorzellen nachgewiesen wird.
Schlafende Hunde wecken – Zur Tumorsuppressorwirkung von p53
P53 gilt als universales Tumorsuppressorprotein, das bei DNA-Schäden aktiviert wird, um entweder den Zellzyklus zu unterbrechen oder Apoptose zu veranlassen. In ungefähr der Hälfte aller Krebsarten ist es mutiert, bleibt in den anderen Fällen aber funktionsfähig. Damit ist es ein potenzieller Ansatzpunkt, um der Tumorbildung vorzubeugen. Oft wird die Aktivität von p53 durch Moleküle wie Mdm2 oder p73 unterbrochen.

Führende Krebsforscher aus 19 Forschungszentren in ganz Europa untersuchten im Rahmen des Projekts ACTIVEP53 (Manipulating tumor suppression: a key to improve cancer treatment), wie diese Proteine die Aktivität von p53 beeinflussen. Schwerpunkt war es, die Wirkmechanismen von p53-Modulatoren an Brustkrebszelllinien zu definieren. Auf dieser Basis sollen dann therapeutische niedermolekulare Wirkstoffe geplant werden.

Den Projektforschern eröffneten sich neue Einblicke in die Interaktion von p53 sowie das Apoptose-induzierende ASSP2 (apoptosis-stimulation of p53 protein 2). Untersucht wurde, welche Enzyme p53 modifizieren, indem sie dessen Transkriptionsaktivität stören, sowie die Prozesse, die auf niedermolekularer Basis p53 aktivieren. Korrelationen zwischen dem BRCA1/2-Status bei Mammakarzinomen und dem p53-modifizierenden Enzym ATM (Ataxia telangiectasia mutated) lieferten wertvolle Informationen zu möglichen klinischen Anwendungen dieser Proteine.

Neben DNA-Schäden wurden weitere Seneszenz-Marker identifiziert, die möglicherweise eine p53-vermittelte Apoptose auslösen. Weiterhin wurde ein positiver Feedback-Loop zwischen Lats2 und p53 entdeckt, der eine p53- Aktivierung zur Folge hat.

ACTIVEP53 untersuchte im Detail die p53-Funktion und dessen regulatorische Mechanismen bei der Entstehung von Krebs. Die Ergebnisse könnten zeitnah in die klinische Praxis umgesetzt werden und damit vielen Patienten helfen.

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