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FP6

3DGENOME — Résultat en bref

Project ID: 503441
Financé au titre de: FP6-LIFESCIHEALTH
Pays: Pays-Bas

Le repliement - une nouvelle dimension de la recherche génomique

La transcription du gène représente aujourd'hui l'un des domaines de recherche les plus importants en génomique. Un projet européen a réussi à montrer l'impact du repliement chromosomique sur l'activation des gènes.
Le repliement - une nouvelle dimension de la recherche génomique
Chacune de nos cellules contient environ deux mètres d'ADN compactés dans un noyau de 0,001 mm de diamètre ! La seule manière pour la nature d'obtenir ce prodige est exactement celle qu'elle a choisie, le pliage. Les recherches ont montré que dans la cellule, le repliement jouait un rôle fondamental au niveau de l'activation ou de l'inactivation d'un gène et par conséquent dans son fonctionnement même.

Le projet 3DGenome («3D Genome structure and function») a donc été mis en place pour créer une carte tridimensionnelle (3D) du repliement des brins d'ADN au moment de l'interphase du cycle d'une cellule humaine. Les profils de repliement pourront ainsi être reliés à l'activité des gènes.

Pour ce faire, l'équipe du projet 3DGenome a utilisé la technique d'hybridation fluorescente in situ (FISH - Fluorescent in situ hybridisation) combinée à la microscopie tridimensionnelle en se concentrant sur certains chromosomes spécifiques. Les chercheurs ont tout d'abord localisé la position relative des gènes dans la structure repliée, indépendamment du type cellulaire, de l'état de différenciation ou du profil d'expression du gène.

L'un des défis majeurs auxquels les chercheurs ont dû répondre a été l'analyse du très grand nombre d'images obtenues en raison des variations intrinsèques de la structure chromatique de cellule à cellule. Pour surmonter cet obstacle, ils ont dû développer de nouvelles technologies, de nouvelles méthodes et de nouveaux logiciels.

Ils ont par exemple développé une automatisation de l'imagerie confocale classique et de la microscopie confocale par disque rotatif (spinning disk). L'énorme masse de données obtenues par les expériences de microscopie a, quant à elle, généré un problème de stockage, d'analyse et d'interprétation. Les scientifiques ont résolu ce problème en développant de nouveaux protocoles et en mettant en place une banque d'imagerie efficace. Par ailleurs, ils ont élaboré une nouvelle approche d'analyse quantitative.

Leurs travaux montrent que la chromatine de chaque chromosome se replie pour former différentes sous-unités chromosomiques. La structure de ces différentes sous-unités dépend de variables comme la densité génétique ou le niveau moyen d'expression.

La position des différentes sous-unités dépend quant à elle de leur taux de transcription. Les chercheurs ont montré que les sous-unités les plus actives et contenant le plus de gènes étaient plus proches du centre du noyau, alors que celles plus rarement transcrites et contenant moins de gènes étaient plus proches de la membrane nucléaire.

Les partenaires du projet 3DGenome ont ainsi pu identifier un certain nombre de principes du repliement tridimensionnel étroitement liés à l'arrangement des gènes sur le brin d'ADN. Ces résultats forment un socle solide qui permettra de progresser dans ces recherches sur le repliement chromosomique et son influence sur la transcription des gènes.

Ces travaux recèlent un énorme potentiel d'application dans le domaine de la génomique. L'importance de ces recherches se reflète déjà dans le nombre de publications qui en découlent (49 à ce jour) dans des revues scientifiques internationales. Enfin, un total de 124 séminaires relatant les travaux du projet ont été présentés dans divers ateliers et conférences.

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