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FP6

THERA-CAMP — Resultado resumido

Project ID: 37189
Financiado con arreglo a: FP6-LIFESCIHEALTH
País: Alemania

Detener las señales que provocan la enfermedad

Las aplicaciones médicas que se derivan de la identificación de micromoléculas inhibidoras o impulsoras de las reacciones químicas son en principio ilimitadas. Un proyecto financiado con fondos europeos ha desarrollado técnicas nuevas que sirven para identificar compuestos capaces de entorpecer un mecanismo celular básico en una serie de enfermedades humanas.
Detener las señales que provocan la enfermedad
Los principales trastornos de la salud humana, como las cardiopatías, la enfermedad renal, el cáncer y la diabetes mellitus, generan enormes tasas de mortalidad y morbilidad en todo el planeta. Desde el punto de vista biomédico comparten una red de rutas químicas: la cAMP («adenosín monofosfato cíclico compartimentado»).

La cAMP se origina a partir de adenilil ciclasas (AC) en respuesta a múltiples señales provenientes del exterior de la célula. El principal efector de la cAMP es la proteína quinasa A (PKA). La unión de éstas la realizan proteínas de anclaje de quinasa A (AKAP) pues coordinan la señalización cAMP mediante la conexión de las PKA a distintos sistemas de compartimentos celulares como la membrana plasmática y la membrana mitocondrial externa, proceso denominado compartimentación.

Tanto la compartimentación como las interacciones entre proteínas implicadas en el ámbito bioquímico de la cAMP son tremendamente específicas y ofrecen la posibilidad de desarrollar una amplia gama de estrategias de intervención en torno suyo. El proyecto financiado con fondos europeos THERA-CAMP se propuso identificar micromoléculas con posibilidades de convertirse en dianas farmacológicas capaces de influir en las interacciones generadas entre proteínas de señalización con otras proteínas responsables de unirse a distintos compartimentos celulares.

En THERA-CAMP se buscaron moléculas que involucraran la participación de AC, AKAP y PKA. El equipo utilizó biosensores innovadores basados en técnicas de FRET (transferencia de energía de resonancia de fluorescencia) y BRET (transferencia de energía de resonancia de bioluminiscencia).

A continuación se caracterizaron bioquímicamente las reacciones entre proteínas mediante estudios de modelización molecular y se generaron sistemas de cribado con los que identificar disruptores de micromoléculas ubicadas en el interior de redes cAMP compartimentadas.

Mediante ensayos celulares BRET se logró obtener información nueva sobre enfermedades neurológicas. El equipo descubrió una interacción dinámica en la que participaba la Lis, una proteína que al mutar genera encefalopatías. THERA-CAMP también descubrió la Ndel1, una proteína que interactúa con la DISC1, que presenta mutaciones en casos de esquizofrenia.

El cribado de una biblioteca de 20 000 moléculas produjo distintos tipos de compuestos capaces de inducir o inhibir la relocalización de una molécula de cAMP. Uno de estos compuestos es la fosfodiesterasa, relacionada con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis y los trastornos del sueño. Además, en el mismo proceso de cribado, se identificaron moléculas aptas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la retención de líquidos como la insuficiencia cardíaca crónica y la cirrosis hepática.

La identificación de micromoléculas mediante ensayos de competición basados en resonancia de plasmones superficiales (SPR) ha demostrado ser enormemente productiva. En total se han descrito cerca de 140 moléculas con capacidad de interrumpir la relación entre proteínas AKAP y PKA y sorprendentemente 20 de ellas son compuestos naturales, a saber, flavonoides y polifenoles.

THERA-CAMP ha generado conocimientos sin igual sobre la mecánica que rige la interferencia en las cascadas bioquímicas causantes de enfermedades. Gracias a los protocolos científicos ideados por el proyecto a partir de ahora se podrá determinar con mayor precisión los efectos secundarios de las terapias con micromoléculas. Además, la señalización de cAMP compartimentada podría emplearse en el tratamiento de enfermedades que no responden a la farmacoterapia habitual.

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