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FP6

CAPPELLA — Ergebnis in Kürze

Project ID: 37251
Gefördert unter: FP6-LIFESCIHEALTH
Land: Schweiz

Unterbrechung der Protein-Protein-Interaktionen als krebstherapeutische Strategie

Auch nach langen Jahren der Forschung sind die Heilungschancen bei einer Krebserkrankung noch immer schlecht. Eine europäische Initiative untersuchte, inwieweit sich die Inhibition bekannter interagierender Krebs-assoziierter Proteine für eine spezifische Krebstherapie eignet.
Unterbrechung der Protein-Protein-Interaktionen als krebstherapeutische Strategie
Die Unterbrechung der Interaktion von Schlüsselproteinen in Zellen ist ein neues Forschungsgebiet in der Wirkstoffentwicklung. Protein-Protein-Interaktionen (PPI) unterscheiden sich strukturell von klassischen Wirkstoff-Targets wie Enzymen und Rezeptoren. Daher arbeitet man an der Entwicklung von Substanzen zur effektiven Unterbrechung von PPI.

Das EU-finanzierte Projekt CAPPELLA (Combating cancer through novel approaches to protein-protein interaction inhibitor libraries) brachte führende europäische Biotech-Unternehmen und renommierte Forschungseinrichtungen zusammen, um eine Reihe innovativer Methoden auf Basis niedermolekularer Liganden und Bibliotheken zu entwickeln, um PPI bei Krebserkrankungen zu inhibieren.

Mithilfe von bioinformatischen, chemischen und genetischen Methoden richteten die Projektpartner den Fokus auf die Hemmung dreier bekannter PPI: BRCA2-Rad51, p53-Mdm2 und Betacatenin-TCF4. Diese Proteinpaare sind in wichtige Krebssignalwege involviert.

Entwickelt wurden spezifische Assays, mit denen ausgelesen werden kann, ob eine PPI unterbrochen wurde. Im Rahmen eines Screenings von mehr als 6.000 Substanzen aus natürlichen biologischen Quellen sowie Meeresextrakten wurden entsprechende Kandidaten identifiziert.

Entwickelt wurden zudem so genannte Pharmakophor-Modelle für das virtuelle Screening der drei Targets und von Datenbanken, um inhibitorische Substanzen für die künftige medizinchemische Produktion zu validieren. Sechs neue Substanzklassen wurden für die drei Targets identifiziert und auf ihre biologische Wirksamkeit getestet.

CAPPELLA entwickelte damit innovative Lösungen für die spezifische Unterbrechung bekannter PPI bei Tumorerkrankungen. Die Identifizierung der Substanzen eröffnet viel versprechende therapeutische Möglichkeiten für verschiedene Arten von Krebs.

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