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Percer le mystère des troubles du système immunitaire

D'éminents immunologues européens se sont unis dans le but de résoudre l'énigme du syndrome d'activation macrophagique chez les enfants. En identifiant les facteurs déclencheurs, en étudiant le rôle des cytokines et en mettant à jour les mécanismes impliqués dans la cytotoxicité à médiation cellulaire, les scientifiques souhaitaient améliorer les méthodes de diagnostic et options de traitement des patients existantes.
Percer le mystère des troubles du système immunitaire
La lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHF) est un trouble grave associé à une inflammation incontrôlée qui met la vie du patient en danger. Les patients souffrant de LHF présentent une déficience génétique en perforine (PRF-1), UNC13D, syntaxine 11 (STX11) et en UNC18B souvent associée à la dégradation de la cytotoxicité des lymphocytes. Mais la difficulté de diagnostiquer la LHF sur la simple base de ses symptômes cliniques retarde bien souvent le traitement, ce qui peut avoir des conséquences graves pour le patient Il est donc nécessaire de trouver de nouvelles méthodes de diagnostic moléculaire pour obtenir une réponse plus rapide et de les combiner à des thérapies innovantes plus efficaces.

Pour trouver une solution à ces questions, CUREHLH, un projet financé par l'UE, avait pour objectif d'examiner l'étiologie et la pathophysiologie de la LHF en suivant une approche pluridisciplinaire qui impliquait des modèles murins, des tests in vitro sur des lymphocytes humains et des échantillons prélevés sur divers patients. Des informations détaillées sont disponibles sur le site web du projet.

La recherche expérimentale préclinique sur les modèles murins a révélé que la LHF ne se développait pas de manière spontanée, mais nécessitait la présence d'un déclencheur externe, telle qu'une infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV). L'infection par LCMV a déclenché l'activation de lymphocytes T de façon chronique et les souris, se trouvant dans l'incapacité d'éliminer le virus, ont développé des symptômes de LHF. Surtout, les scientifiques ont découvert que la persistance et l'élimination du virus chez les modèles murins était d'une importance capitale pour le développement de la LHF.

Étant donné que la LHF est associée à une déficience dans les molécules d'effecteurs, comme la perforine, et dans les gènes impliqués dans le transport et la diffusion des granules lytiques, le consortium a utilisé des modèles animaux ayant différents défauts dans le processus lytique.

Les résultats ont démontré que la LHF était une maladie seuil qui provoquait une cytotoxicité des lymphocytes T. Les travaux d'évaluation du rôle des cytokines dans la déficience de LHF de la cytotoxicité à médiation cellulaire ont indiqué que IL-15 était vital à la cytotoxicité des cellules tueuses naturelles (NK) et des cellules T cytotoxiques.

Grâce à une caractérisation détaillée des patients présentant différentes formes de LHF en termes de génétique, expression de cytokine et fonction des cellules NK, les chercheurs ont pu réaliser d'importantes associations génotypes-phénotypes. Elle a également contribué à identifier des voies susceptibles d'être utilisées comme cibles thérapeutiques pour la LHF , comme dans le cas de l'IL-15 et de son récepteur.

Les conclusions du projet CUREHLH ont donné d'intéressantes indications sur la fonction du système immunitaire, notamment en ce qui concerne les cellules NK et les lymphocytes T cytotoxiques, et la gestion des maladies infectieuses. Les méthodes d'intervention thérapeutique proposées devraient accélérer le diagnostic et mieux cerner l'évolution de la maladie.

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