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I determinanti dell'instabilità genomica nel cancro

Il cancro polmonare e colorettale (CRC) sono le forme di cancro più prevalenti, registrando un'incidenza superiore al 13 %. Comprendere i meccanismi della comparsa del cancro condurrebbe a migliori diagnosi e interventi terapeutici più mirati.
I determinanti dell'instabilità genomica nel cancro
Anche se le mutazioni sono una caratteristica ben nota del cancro, non sappiamo bene come insorgono. Si ritiene che si verifichi un'instabilità genomica generale, che può condurre a una perturbazione dell'omeostasi tissutale e un rischio aumentato di cancro nei tessuti che invecchiano.

Eseguendo analisi genomiche e proteomiche su larga scala, il consorzio GENINCA ("Genomic instability and genomic alterations in pre-cancerous lesions and/or cancer"), finanziato dall'UE, si è proposto di identificare i meccanismi sottostanti ad alterazioni genomiche in tali tipi di cancro. I risultati potrebbero portare a opportunità diagnostiche e terapeutiche eventualmente in grado di migliorare la gestione clinica complessiva.

Tra gli obiettivi di GENINCA rientrava l'attuazione di una caratterizzazione dettagliata delle cellule staminali cancerose, ovvero una popolazione rara di cellule all'interno del tumore, responsabile dell'insorgenza e del mantenimento del cancro. Gli scienziati sono riusciti a isolare tali cellule e ne hanno identificato i determinanti molecolari e i meccanismi di instabilità genomica.

È risultato di particolare interesse il soppressore tumorale p53 e il suo ruolo rispetto al mantenimento della cellula staminale e alla disfunzione telomerica. Lo studio GENINCA ha fornito la prima prova sperimentale della cooperazione dei telomeri disfunzionali con la perdita di funzione di p53 nell'induzione di un'instabilità cromosomica nelle cellule staminali somatiche.

Inoltre, gli esperimenti di sequenziamento genomico a livello di singola cellula hanno rivelato un accumulo di mutazioni nei geni determinanti per il cancro. I ricercatori sono anche riusciti a identificare i cambiamenti genetici graduali che si verificano durante la tumorigenesi del carcinoma epatocellulare, per mezzo di un modello murino privo del gene MDR2 multifarmacoresistente.

L'importanza del sistema immunitario nella prevenzione dello sviluppo di tumori, unita al paradosso secondo cui il cancro può insorgere in un background infiammatorio, hanno condotto i partner GENINCA a studiare i meccanismi molecolari che determinano il cancro al colon associato a colite. Confrontando l'espressione dei geni con cancro del colon sporadico, hanno tra l'altro scoperto differenze nei livelli di Epiregulina, appartenente alla famiglia di proteine EGF. Inoltre, la caratterizzazione di immunociti ha fornito una classificazione tumorale più accurata rispetto agli approcci correnti, utilizzata per identificare pazienti ad alto rischio.

Nel loro complesso, gli strumenti di immaginografia molecolare e la scoperta di biomarcatori di disfunzione telomerica, danni del DNA e senescenza, costituiscono importanti progressi nella diagnosi e nella stratificazione del cancro. Si prevede che tali progressi, abbinati alla più precisa identificazione delle cellule staminali cancerose, spianeranno la strada a nuove strategie mirate di trattamento.

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