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Nuevas vacunas contra los principales patógenos intestinales

En los países en desarrollo, cada año mueren cerca de un millón y medio de niños por enfermedades diarreicas, mientras que muchos de los que sobreviven a éstas sufren desnutrición crónica secundaria. Vacunar contra los principales patógenos intestinales es la estrategia más rentable para procurar mejorar estas cifras tan preocupantes.
Nuevas vacunas contra los principales patógenos intestinales
Las bacterias Shigella y Escherichia coli enterotóxica (ETEC), junto con los rotavirus, son los principales patógenos para los niños menores de cinco años. Ambos patógenos de la familia Enterobacteriacea provocan disentería, una diarrea inflamatoria con sangre muy grave debida a la invasión de la mucosa intestinal, y un síndrome tipo cólera que es consecuencia de la producción de potentes enterotoxinas que causan deshidratación aguda.

Hasta el momento no se han desarrollado vacunas eficaces que protejan a los niños en regiones endémicas de bajos recursos, particularmente en el África subsahariana y el sur de Asia.

Para estudiar este importante problema de salud pública, el consorcio financiado por la Unión Europea STOPENTERICS (Vaccination against Shigella and ETEC: novel antigens, novel approaches) propuso un cambio de paradigma consistente en el diseño, desarrollo y estudio de vacunas nuevas contra Shigella y ETEC.

El coordinador del proyecto, Philippe Sansonetti, señaló: «Fijamos dos objetivos; por un lado, romper el dogma de la especificidad de serotipos e inducir la inmunidad cruzada contra estos dos patógenos, y además mejorar la inmunogenia protectora de las vacunas conjugadas derivadas de lipopolisacáridos de Shigella. Para esto último, nos propusimos emplear polisacáridos funcionales sintéticos, de cuidadoso diseño, que imitan los polisacáridos O somáticos de serotipos específicos (antígenos O) y su conjugación controlada con la proteína transportadora de la vacuna».

Diseño e inmunidad protectora de las vacunas

La propuesta consistía en combinar en una única formulación diferentes antígenos proteicos de inmunidad cruzada y los oligosacáridos sintéticos que definen los serotipos más frecuentes. Para ello, los socios desarrollaron dos plataformas, una para la identificación y producción de proteínas innovadoras y antígenos de polisacáridos definidos químicamente y otra para la evaluación preclínica y clínica de la inocuidad e inmunogenia de los antígenos experimentales.

En la primera plataforma, emplearon tecnologías de vanguardia como la genómica, transcriptómica e (inmuno)proteómica para identificar proteínas virulentas y de superficie conservadas en las cepas aisladas de Shigella o ETEC. El descubrimiento de antígenos de proteína de reactividad cruzada en Shigella y ETEC planteó una dificultad importante para el consorcio.

Para superar la heterogenicidad genómica de ETEC, los científicos realizaron metaanálisis bioinformáticos muy amplios con el fin de identificar genes comunes que codificasen proteínas de superficie inmunógenas. Se identificó un grupo limitado de proteínas prometedoras en Shigella y ETEC que está siendo analizado actualmente en modelos preclínicos.

Los científicos también centraron su atención en la mejora del rendimiento inmunógeno de los antígenos de interés. En particular, trataron de mejorar el concepto de vacuna conjugada basada en lipopolisacáridos para antígenos O incluyendo los serotipos de Shigella endémicos de mayor frecuencia (S. flexneri 1b, 2a, 3a, 6 y S. sonnei), obteniéndose así una vacuna conjugada inyectable con una cobertura de cerca de un 80 %.

«Aplicamos una estrategia multidisciplinar basada en glucoquímica, inmunoquímica, biofísica y análisis estructural de última generación, con el fin de identificar oligosacáridos sintéticos que imitasen el antígeno natural», señaló el prof. Sansonetti. Con la conjugación controlada al toxoide tetánico de haptenos seleccionados, y con la evaluación in vivo de los glucoconjugados obtenidos (S. flexneri 2a y 3a), fue posible una mayor optimización en cuanto a la longitud de la cadena, el residuo terminal y la densidad de exposición. Para SF1b, SF6 y S. sonnei se está aplicando la misma estrategia multidisciplinaria, tan prometedora, aunque actualmente se encuentra en una etapa más preliminar.

Respecto a las vacunas para Shigella, desarrollaron otra estrategia innovadora de «módulos generalizados para antígenos de membrana» (GMMA). Los GMMA son partículas de la membrana externa obtenidas tras la modificación genética de bacterias gram-negativas para mejorar la secreción natural de vesículas desde su superficie. Los GMMA presentan antígenos de superficie en su contexto natural y por lo tanto se utilizaron para encontrar y evaluar nuevos antígenos de Shigella de reactividad cruzada así como portadores del antígeno O. Los GMMA derivan de la membrana externa, y por ello contienen naturalmente estimuladores de la respuesta inmunitaria innata y son muy inmunógenos. Para utilizar los GMMA en vacunas, los científicos desintoxicaron genéticamente la endotoxina incluida para disminuir la respuesta inmunitaria. Además, desarrollaron un sistema de producción económico y de alto rendimiento, y en consecuencia los GMMA son vacunas experimentales prometedoras.

En lo que respecta a ETEC, se hizo hincapié en la atenuación de la endotoxicidad, promoviendo la inmunogenia y evitando la respuesta inmunitaria de la toxina ST. Se trata de un péptido pequeño de baja inmunogenia con función guanilato y ciclasa cuya expresión se relaciona significativamente con formas muy graves de diarrea por ETEC.

Se realizaron importantes esfuerzos para alcanzar la vía de inmunización óptima, haciendo hincapié en las formulaciones de administración parenteral. Los científicos optimizaron el adyuvante asociado con el fin de maximizar anticuerpos específicos de la mucosa y séricos. Además, controlaron las respuestas inmunitarias y en particular la memoria de los linfocitos B, lo que es fundamental para mejorar las respuestas en caso de reinfección.

Pruebas clínicas

Tras la validación preclínica en modelos animales de la inmunogenia, se produjeron lotes GMP de dos prototipos de vacunas para Shigella y se realizaron estudios de toxicidad, abriendo así el camino hacia dos estudios de fase 1. El objetivo de estos estudios fue validar el primer conjugado de carbohidratos sintéticos 2a de S. flexneri (SF2a-TT15) y una vacuna experimental de S. sonnei de GMMA (1790GAHB). El estudio GMMA ha concluido y demostrado que los GMMA fueron bien tolerados e indujeron títulos de anticuerpos de la misma magnitud que los registrados tras la exposición natural al patógeno. Actualmente está estudiándose el conjugado SF2a-TT15.

Los socios estiman que todos los resultados del estudio estarán disponibles en el primer trimestre de 2017. En ambos casos, se efectuaron nuevos estudios de control inmunitario.

En resumen, el conocimiento y la experiencia multidisciplinares arrojados por STOPENTERICS resultaron fundamentales para el diseño, desarrollo y estudio clínico de estas nuevas vacunas contra patógenos intestinales muy graves.

Palabras clave

Vacunas, enfermedades diarreicas, Shigella, Escherichia coli enterotóxica, STOPENTERICS, antígeno O, GMMA, glucoconjugados, oligosacáridos sintéticos
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