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Fruchtfliegen als Modelle für Krebserkrankungen

Ein europäisches Konsortium identifiziert am Modellorganismus Fruchtfliege neue therapeutische Zielstrukturen und kleine Moleküle, die sich für die Krebstherapie eignen. Durch Integration neuer Technologien und Bioassays gelang es CANCERPATHWAYS, mittels Hochdurchsatz-Screening (HTS) krebsassoziierte Signalwege, neue Zielstrukturen und Substanzen zu entdecken, die sich im Kampf gegen Krebs einsetzen lassen.
Fruchtfliegen als Modelle für Krebserkrankungen
Wichtigstes Merkmal von Krebserkrankungen ist die unkontrollierte Zellteilung. Verschiedenste Signalwege (Wnt, Notch, Ras, Hippo, PI3K und JAK/STAT) wurden mit der Tumorbildung und –progression assoziiert. Auf welche Weise sich diese Signalmoleküle auch als therapeutische Zielstrukturen eignen, muss aber noch genauer erforscht werden.

In diesem Sinne lieferten wissenschaftliche Experten unter dem EU-finanzierten Gemeinschaftsprojekt CANCERPATHWAYS (Developmental molecular pathways in Drosophila as a model for human cancer) grundlegende neue Erkenntnisse zur Krebsbiologie. Der Modellorganismus Drosophila melanogaster eignet sich dabei hervorragend für die Analyse onkogener Signalwege.

Für funktionelle Analysen einzelner Gene, die maßgeblich an der Tumorbildung beteiligt sind, und um neue Zielstrukturen in onkogenen Signalwegen zu finden, wurden genomweite RNAi-Reagenzien (RNAi: RNA-Interferenz) für fast jedes Gen im Fruchtfliegengenom generiert. Für das Design und die Prüfung der Reagenzien wurde der Softwarealgorithmus NEXT-RNAi entwickelt (siehe http://www.nextrnai.org). Basierend auf dieser In-vitro-RNAi-Bibliothek wurden in vivo transgene Drosophila-RNAi-Zelllinien für fast 12.000 Gene etabliert, die über das Wiener VDRC (Vienna Drosophila RNAi Center) für Forschungszwecke zur Verfügung gestellt wurden.

Das CANCERPATHWAYS-Konsortium entwickelte neue Bioassays für das genomweite Screening von Substanzbibliotheken mit RNAi und kleinen Molekülen. Gleichzeitig wurde untersucht, wie diese die zelluläre Anpassung und spezifische Signalgebung beeinflussen können. Umfangreiches RNAi-Screening enthüllte neue therapeutische Zielgene. Hochdurchsatzanalysen der Substanzen ergaben neue Kandidatenmoleküle, die die Aktivität onkogener Signalwege unterbrechen können.

Phenotypenanalysen an Zelllinien, für die modernste Bildgebung eingesetzt wurde, ermöglichte gleichzeitige multiparametrische Messungen. Die im Rahmen des Projekts entwickelte Analysesoftware wurde in Form von Bioconductor/R-Paketen zur Verfügung gestellt. So wurden in experimentellen Versuchen beispielsweise neue Kontrollmechanismen des Notch-Signalwegs identifiziert sowie transkriptionelle Strukturen im JAK/STAT-Signalweg von Drosophila, die als Effektoren für die Bildung hämatopoetischer Tumoren fungieren.

Insgesamt demonstrierte die Arbeit von CANCERPATHWAYS die Eignung des Drosophila-Modells für das schnelle und hochdurchsatzfähige Screening von Krebsmedikamenten und die Erforschung von Zielstrukturen. Mit den neuartigen Methoden konnten mehrere neue Schlüsselfaktoren identifiziert werden, die für die Krebsentstehung von Bedeutung sind, und für die herkömmliche Top-Down-Methoden ungeeignet sind. Genauere Informationen sind über abrufbar.

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