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Associer la mutation de l'ADN au risque de psychose et d'autisme

Les progrès techniques récents ont amélioré notre connaissance de la base cytogénétique des maladies psychiatriques. À partir de là, les scientifiques européens du projet PSYCHCNVS ont entrepris d'étudier les larges et rares variations du nombre de copies (VNC, des variations structurales de l'ADN), des facteurs de risques élevés.
Associer la mutation de l'ADN au risque de psychose et d'autisme
Les VNC sont suffisamment grandes pour être identifiées à l'aide de techniques de recherche peu coûteuses sur l'ensemble du génome. Cependant, il n'est actuellement pas si simple d'identifier les mutations rares de l'ADN qui peuvent être associées à une grande partie des risques génétiques de maladies. L'épidémiologie génétique semble révéler que l'autisme, le trouble bipolaire (TB) et la schizophrénie sont fortement héréditaires et partagent des gènes de susceptibilité. Il a été constaté que les VNC spontanées sont présentes avec une fréquence supérieure chez les individus souffrant d'autisme que dans le reste de la population, et nous savons également que des aberrations chromosomiques rares se retrouvent aussi dans une petite partie des cas de schizophrénie et de TB. Les mutations spontanées récurrentes dans des sites multiples du génome pourraient être une des causes principales de ces troubles.

Les partenaires du projet PSYCHCNVS («Copy number variations conferring risk of psychiatric disorders in children») ont construit des instruments clés pour diagnostiquer les individus souffrant de schizophrénie, de TB et d'autisme. Il s'agit notamment de l'entretien de diagnostic d'autisme ADI-R (Autism Diagnostic Interview, Revised) et du K-SADS-PL (Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children--Present and Lifetime).

Les sujets ont été sélectionnés pour un scannage pangénomique à la recherche de variations associées au risque de psychose et d'autisme. Au total, plus de 3000 sujets ont été recrutés et des échantillons ont été génotypés. Les partenaires du projet ont été formés à l'analyse des données, à la fois de SNP et de VNC, par des généticiens. Les SNP (polymorphismes nucléotidiques simples) et les VNC ont été testés pour leur association avec l'autisme, la schizophrénie et la psychose. La méta-analyse des données du projet PSYCHCNVS avec des données d'autres collaborateurs a permis de mettre en lumière de nouveaux éléments concernant l'étiologie des troubles psychotiques.

L'équipe a montré que l'âge du père au moment de la conception est un facteur dominant dans le taux de mutation et important pour le risque de développement de maladies comme la schizophrénie et l'autisme. Les résultats de l'étude ont été publiés dans la revue Nature: «Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk».

Le consortium PSYCHCNVS a révélé plusieurs variations communes à l'origine du risque de schizophrénie et de TB. Au cours d'une méta-analyse, trois loci ont été associés à la schizophrénie et une autre méta-analyse supplémentaire a permis d'ajouter deux marqueurs associés à la schizophrénie. Une autre méta-analyse a associé une variation commune à la psychose; le marqueur se trouve au sein d'un locus VNC qui avait été associé à la psychose et à l'autisme. D'autre part, les échantillons du projet PSYCHCNVS ont contribué à la réplication et à l'expansion de l'ensemble des variations associés au ZNF804A gene7, en associant des rares VNC, qui perturbent le gène, avec la psychose.

Les chercheurs ont noté qu'il n'a été observé aucune variation commune associée au risque d'autisme. Ils ont testé les variations associées à l'autisme par d'autres groupes et n'ont pas été en mesure de reproduire leurs résultats.

En estimant le taux de mutation spontanée et en mettant au jour à la fois des variations rares et communes associées au risque, les résultats du projet PSYCHCNVS ont contribué à améliorer la compréhension de la génétique des troubles psychiatriques et des fondements de la pathologie. Les découvertes réalisées dans le cadre du projet ont déjà eu un impact sur le périmètre d'autres projets de recherche sur des sujets liés. Les conclusions de l'étude contribuent à la compréhension actuelle du fondement de la pathologie des troubles psychiatriques, une évolution qui ouvre des espoirs pour l'éventuelle découverte de traitements.

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