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Traiter l'aspergillose

L'aspergillose, une infection fongique provoquée par le champignon Aspergillus fumigatus, touche le plus souvent des patients dont le système immunitaire est déjà affaibli par une autre pathologie comme par exemple la leucémie. Le projet CELLWALLPATH, financé par l'UE, a analysé les voies biochimiques impliquées dans la préservation de la paroi cellulaire et la défense du champignon afin de trouver de nouvelles possibilités thérapeutiques de la maladie.
Traiter l'aspergillose
Les voies de signalisation des protéines kinases activées par des mitogènes (MAPK pour mitogen-activated protein kinase) sont des voies essentielles pour la maintenance de l'intégrité de la paroi cellulaire du champignon. Des recherches récentes ont montré que trois de ces protéines kinases jouaient plus particulièrement un rôle dans ce processus. Les protéines kinases, activées et désactivées par phosphorylation et déphosphorylation respectivement, jouent donc un rôle majeur au niveau de la signalisation et des échanges biochimiques du champignon.

En utilisant un classement ontologique des protéines phosphatases d'Aspergillus fumigatus, les chercheurs du projet ont pu analyser les voies métaboliques compensatoires de la paroi cellulaire du champignon. Des recherches antérieures ont déjà montré que les voies de signalisation calmoduline/calcineurine, Ras/AMPc et les voies plus générales, mTOR et MAPK, permettaient de réguler la réponse cellulaire.

Les expériences réalisées lors de ce projet ont montré que le groupe de gènes codant pour la polycétide synthase (PKS) était régulé par les voies de signalisation de l'AMPc et des MAP kinases d'Aspergillus. Cette découverte pourrait s'avérer fort utile pour l'étude des échanges de signaux biochimiques des voies MAP kinases.

Les chercheurs ont également étudié le mécanisme d'action de la caspofongine (CAS), une molécule inhibant la formation de la paroi cellulaire des champignons, ils ont ainsi analysé son efficacité en observant son action sur le transcriptome. Ces expériences ont montré que la caspofongine agissait en altérant le métabolisme des sucres et donc celui de la cellule fongique. Par ailleurs, cette action sur la paroi cellulaire, induisant un stress osmotique sur la cellule fongique altérait également la membrane cellulaire du champignon. Cette propriété confère à la caspofongine, d'excellentes possibilités d'utilisation en thérapie associée. Les chercheurs ont par ailleurs démontré que le peptide MDN-0010 était environ 4,5 fois plus efficace que la caspofongine contre Aspergillus.

Une analyse blastp et tblastn a également permis d'identifier 33 protéines phosphatases potentielles. Un criblage des phosphatases a montré que les serine/thréonine protéines phosphatases étaient vitales pour la maintenance de la paroi cellulaire du champignon. En utilisant une méthodologie de clonage rapide et Saccharomyces cerevisiae (levure), les chercheurs ont réussi à supprimer 28 gènes de protéines phosphatases potentielles et à générer 5 souches de mutants inductibles.

Aujourd'hui, il n'existe aucun traitement efficace contre l'aspergillose. Le besoin pour un traitement efficace n'a fait que croître ces deux dernières décennies parallèlement à l'incidence de la pathologie. Ces recherches pourraient nous apporter de nouvelles molécules pharmaceutiques et nous fournir les moyens d'une action thérapeutique efficace.

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