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Les mécanismes de la régulation du fibrinogène plasmatique

Le fibrinogène plasmatique est considéré comme un facteur de risque indépendant pour l'athérosclérose, la thrombose artérielle et les maladies cardio-vasculaires. Le projet INDEFIC, financé par l'UE, cherche à identifier les gènes impliqués dans la régulation de la concentration du fibrinogène plasmatique.
Les mécanismes de la régulation du fibrinogène plasmatique
Le fibrinogène (facteur I) est converti en fibrine par la thrombine pour former des caillots sanguins. Normalement, sa concentration dans le plasma est de 1,5 à 3g/L. Le projet INDEFIC («Identification of new genetic determinants of plasma fibrinogen concentration») a conduit une étude d'association à l'échelle du génome pour localiser les régions du génome affectant la concentration du fibrinogène, puis a étudié si ces régions pouvaient accroître le risque de maladie coronarienne.

Le projet a utilisé les bases de données et les biobanques de PROCARDIS (une étude européenne couvrant plusieurs centres) pour obtenir des données sur 6000 patients atteints de maladies coronariennes et 7200 témoins sains. Cependant, l'échantillon s'est avéré insuffisant pour détecter les facteurs affectant la régulation du fibrinogène. Il a donc fallu établir une collaboration entre 28 autres cohortes, en Europe et aux États-Unis.

Les travaux ont identifié les principaux locus génétiques associés au fibrinogène, et une méta-analyse in silico a mis en évidence d'importantes voies biologiques impliquées dans la régulation du fibrinogène. Les résultats ont été confirmés par une méthode d'expression de locus de caractères quantitatifs (eLCQ).

Les chercheurs ont calculé le score de risque génétique en fonction de l'augmentation du taux de fibrinogène correspondant aux allèles résultant de polymorphismes à un seul nucléotide (SNP). En outre, ils ont étudié des mutations récemment découvertes, associées au fibrinogène et en rapport avec les maladies coronariennes courantes, les accidents cérébrovasculaires et la thrombo-embolie veineuse, et les ont méta-analysées pour divers résultats des maladies cardio-vasculaires.

Les membres du projet on conduit la plus vaste méta-analyse d'association à l'échelle du génome en rapport avec le fibrinogène, couvrant 91435 personnes d'ascendance européenne, 8307 Afro-américains et 2,7 millions de SNP. Sur 23 locus significatifs pour le taux de fibrinogène, 15 ont été découverts par cette étude.

Une analyse de l'enrichissement pour l'ensemble de gènes a montré que les voies de régulation du fibrinogène ont un rapport avec l'inflammation, la signalisation de l'adipocytokine et celle de l'hormone thyréotrope. Plusieurs gènes intéressants ont été identifiés: LEPR, IL6R, IL1R, IL1F10/IL1F5/IL1F8/IL1RN, FGA/FGB, ACTN1 et CPT1B.

Les analyses d'association ont donc identifié des locus associés au fibrinogène. Cependant, les résultats suggèrent que le fibrinogène n'a pas de rôle fonctionnel dans les maladies cardio-vasculaires.

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