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Nuevas armas para luchar contra la tuberculosis

La tuberculosis (TB) sigue siendo una causa de mortalidad importante cuyo tratamiento ha evolucionado poco en los últimos cuarenta años. Un equipo de investigadores financiado por la Unión Europea ha aclarado los mecanismos de acción de un nuevo fármaco prometedor, generando unos conocimientos que podrían ayudar a encontrar inhibidores similares en el futuro.
Nuevas armas para luchar contra la tuberculosis
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la tuberculosis es la segunda causa mundial de mortalidad (únicamente detrás del VIH/SIDA) provocada por un único agente infeccioso; en este caso Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Hasta la reciente aprobación de la bedaquilina, hacía más de cuarenta años que no se autorizaba ningún fármaco nuevo contra la tuberculosis. El tratamiento requiere un régimen combinado de cuatro fármacos diferentes administrados durante un período de al menos seis meses. Aparte de los problemas de resistencia farmacológica, el régimen de tratamiento actual no arroja un alto índice de éxito. En este contexto urge descubrir medicamentos novedosos y más eficaces.

Una diana prometedora para ello es la pared celular del Mtb, una barrera gruesa e impermeable que protege a la bacteria del estrés ambiental y de la acción de numerosos fármacos. El Mtb produce una sustancia denominada arabinofuronosil-monofosforil decaprenol (DPA). El DPA es el único donante de un tipo de azúcar de la pared celular y resulta por ello fundamental para la biosíntesis de la misma. De este modo, la bacteria no puede sobrevivir sin esta sustancia. Un novedoso fármaco denominado BTZ043, que bloquea la biosíntesis del DPA mediante la inhibición de una enzima específica (decaprenil fosforil ribofuranosio epimerasa o DprE1), se encuentra en las últimas fases de desarrollo preclínico. Los socios del proyecto DPRETB estudiaron detalladamente los mecanismos de acción del compuesto con la intención de desarrollar otros inhibidores similares.

Una de las líneas de investigación del proyecto se centró en entender con precisión la estructura detallada de la diana, dado que el fármaco inhibe la actividad mediante una unión de tipo llave y cerradura. La cristalización del complejo fármaco-diana facilitó a los investigadores una estructura tridimensional de la DprE1 y les aclaró el mecanismo de unión. Los resultados han sido publicados en una revista científica revisada por pares.

Una segunda línea de trabajo se centró en la síntesis y el uso de análogos fluorescentes del BTZ043. Cuando se incubó un cultivo de Mtb con estos compuestos fluorescentes, se observó una fluorescencia de gran intensidad en los polos, de acuerdo con la localización celular esperada de la enzima DprE1. Ahora los investigadores están desarrollando un ensayo relacionado orientado al cribado de alto rendimiento de bibliotecas de compuestos que permita reemplazar los métodos de bajo rendimiento actuales.

Los socios de DPRETB han obtenido un éxito impresionante a la hora de dilucidar el mecanismo de acción detallado del BTZ043 en la inhibición de la supervivencia del Mtb. Los conocimientos generados a lo largo del proyecto se están utilizando para desarrollar nuevos fármacos contra la tuberculosis que ayuden a combatir esta amenaza para la salud pública cuyo tratamiento apenas ha evolucionado en más de cuarenta años.

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