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La modélisation bioinformatique de la régulation de l'expression génétique

La transcription est le processus de fabrication d'ARN à partir d'un modèle d'ADN dans la cellule. Le projet PROMOTER PREDICTIONS, financé par l'UE, a étudié le processus de régulation de la transcription à l'aide de la bioinformatique et de la modélisation biophysique.
La modélisation bioinformatique de la régulation de l'expression génétique
La transcription permet la synthèse des produits de gènes fonctionnels et représente un point de contrôle important dans ce processus. Chez les bactéries, la transcription est exposée par l'enzyme polymérase d'ARN (RNAP) qui se lie aux promoteurs par un facteur sigma et initie la transcription dans les sites de démarrage de la transcription (TSS). Une connaissance précise des TTS est la première étape nécessaire à la compréhension de la transcription et de son contrôle. Cependant, les méthodes bioinformatiques disponibles pour la détection des TSS sont actuellement imprécises à cause de nombreux résultats faussement positifs.

Le projet PROMOTER PREDICTIONS (Bioinformatic analysis of transcription regulation: a modelling approach) a considérablement réduit les résultats faussement positifs d'environ 50 %, grâce à une analyse systématique des éléments du promoteur sigma 70 dans la bactérie Escherichia coli (E. coli). Les chercheurs ont appliqué un modèle innovant pour la reconnaissance des promoteurs et la spécificité quantifiée de RNAP pour les éléments du promoteur sigma 70 par des matrices de poids correspondants. Ces matrices de poids ont permis de produire des éléments de promoteur aligné avec l'activité de transcription adéquate et d'identifier correctement les promoteurs forts dans le génome d'un bactériophage récemment séquencé.

Pour mieux comprendre et résoudre les raisons de ces résultats faussement positifs, les chercheurs ont procédé à l'analyse informatique de la cinétique d'initiation de la transcription par RNAP dans le génome d'E. coli. Ils ont découvert qu'un nombre de promoteurs existent dans le génome mais ne réussissent pas à produire une transcription fonctionnelle, en raison de l'ouverture lente de deux souches d'ADN. Le développement d'une nouvelle méthode pour la détection de gènes directement ciblés d'un régulateur donné a entraîné une meilleure précision.

Pour obtenir une meilleure compréhension des circuits de régulation de la transcription chez les bactéries, les chercheurs ont modélisé un traitement de transcription de cluster régulièrement entrecoupée de courtes répétitions palindromiques (CRISPR) au sein du système immunitaire bactérien CRISPR/Cas. Le traitement de transcription est une étape cruciale dans le contrôle de l'expression des petits ARN des molécules qui reconnaissent les virus envahisseurs. Les résultats des recherches ont aidé à développer un nouveau circuit de gène synthétique pour une grande production de molécules utiles à partir de faibles concentrations de substrat.

Les résultats des recherches du projet PROMOTER PREDICTIONS ont été publiés dans neuf revues évaluées par des paires et présentés lors d'une conférence régionale et de trois conférences internationales. L'analyse du projet a considérablement amélioré la compréhension du démarrage de la transcription et la précision de détection des TSS. Les méthodologies techniques développées pourraient également être adoptées dans d'autres domaines de recherche tels que sur les maladies infectieuses.

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Mots-clés

Modélisation bioinformatique, régulation de transcription, site de départ de transcription, Escherichia coli, CRISPR/Cas