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Zellteilung bei geschädigten Chromosomen

Die Mitose ist ein wichtiger Prozess beim Wachstum und der Regeneration von Zellen und eine komplexe Folge von Ereignissen bei der Chromosomenduplikation. Eine bahnbrechende neue Studie untersucht die zellulären Mechanismen bei der ordnungsgemäßen und gestörten Mitose.
Zellteilung bei geschädigten Chromosomen
Während der Mitose kondensieren die langen, dünnen, gewickelten Chromatinstränge und es entstehen duplizierte Chromosomenpaare (in Form zweier Schwesterchromatiden). Die Chromosomen binden an eine Mikrotubulispindel entlang des Zelläquators am Zentromer, und die Chromatiden werden zu den gegenüberliegenden Polen der Zelle gezogen. Damit wird die Zelle in zwei gleiche, genetisch identische neue Zellen geteilt.

In einem Fruchtfliegen-Modellsystem (Drosophila-Larven) mit induzierten azentrischen Chromosomen (ohne Zentromere) waren die Chromosomen noch an die Spindel gebunden und wurden zu den Polen gezogen, was die Zellteilung beim adulten Tier nicht beeinträchtigte, aber die Funktion der Proteine BubR1 und Polo und damit die Anheftung, Teilung und das Überleben der Zelle einschränkte. Untersucht wurden diese zellulären Mechanismen im Rahmen des EU-finanzierten Forschungsprojekts BROCHROMITO (Mitosis with broken chromosomes).

Nach dem Klonen trunkierter Versionen von BubR1 wurden vier Domänen in Drosophila identifiziert, die anschließend in transgenen Fliegen genauer untersucht wurden. Dies lieferte wichtige Erkenntnisse darüber, wie die Bildung eines so genannten DNA-Tethers (DNA-Strangs) vermittelt wird. Die Forscher untersuchten zwei Arten von Reparaturzwischenstufen in den Zellen und wiesen homologe Rekombination unter Mitwirkung von Mus309 (RecQ-Helikase-Homolog) im hier verwendeten Modellsystem nach.

Bahnbrechende Erkenntnisse wurden über einen neuen Signalweg zwischen Chromatin und der Zellteilungsmaschinerie gewonnen. Die Zelldehnung ist eine adaptive Antwort zur Beseitigung langer Chromatidarme aus der Bruchfläche. Die Chromatidarme bei azentrischen Chromosomen werden in der Mitose vorübergehend gedehnt, was das Bruchrisiko während der Zytosolteilung im letzten Mitoseschritt wesentlich erhöht. Demonstriert wurde, dass auch das Zytosol entsprechend gedehnt wird (vermittelt durch den Rho Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor), was die Bildung einer ungleichen Chromosomenzahl (Aneuploidie) in der Zelle verhindert.

Am Drosophila-Modellsystem enthüllte BROCHROMITO zwei neue Signalwege zur Beseitigung von Aneuploidie in den Tochterzellen. Der erste Signalweg bewirkt die Bildung eines Tethers an der Spindel, auch wenn kein Zentromer vorhanden ist, der zweite Signalweg dehnt das Zytosol während der Teilung und verhindert damit die Bildung "überhängiger" verlängerter Chromatidarme.

Die Projektergebnisse werden neue Informationen zur Genetik und möglichen neuen Therapien von Krebserkrankungen liefern, insbesondere bei der Aneuploidie-vermittelten Tumorgenese.

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Fachgebiete

Scientific Research
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