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Kristallisationsqualität bei Makromolekülen veranschaulichen

Bei der Entwicklung von Arzneimitteln gilt der Untersuchung der molekularen Struktur ein besonderes Augenmerk. Ein von EU-finanzierten Wissenschaftlern entwickeltes neuartiges optisches Verfahren verringert nun in starkem Maße die Untersuchungszeit, während gleichzeitig die Wahrscheinlichkeit des Erfolgs ansteigt.
Kristallisationsqualität bei Makromolekülen veranschaulichen
Die Informationen über die meisten heute bekannten Proteinstrukturen sind mittels Röntgenkristallographie, auch Röntgendiffraktometrie, zutage gefördert worden. Ein Röntgenstrahl wird auf feste Kristalle gerichtet, die Billionen identischer Moleküle enthalten, an denen Interesse besteht. Ein Computerprogramm erzeugt auf Basis des erfassten Diffraktionsmusters ein dreidimensionales (3D) Bild der Positionsberechnungen jedes Atoms in dem Molekül.

Das Züchten von Kristallen hoher Qualität ist ein komplizierter und schwieriger Prozess, der Monate oder sogar Jahre in Anspruch nehmen kann und in vielen Fällen eher minderwertige Resultate hat. Die Wissenschaftler nutzten nun ein neuartiges Verfahren, um die Qualität der Keimbildung frühzeitig zu erkennen und konnten dabei auf die EU-Finanzierung des Projekts TOPCRYST ("Novel tools for crystallisation of macromolecules") zählen. Ziel ist der möglichst frühzeitige Nachweis der Proteinkristallqualität, um im Fall einer schlechten Keimbildung die Verluste an Zeit, Aufwand und Geld zu minimieren.

Das von TOPCRYST entwickelte Dual-Polarisationsinterferometrieverfahren (dual polarisation interferometry, DPI) zur Untersuchung molekularer Strukturen und Wechselwirkungen nutzt einen optischen Wellenleiter mit Licht in seinem Kern. Alle Änderungen in den Molekülwechselwirkungen an der Wellenleiteroberfläche werden in den Veränderungen in der Lichtausbreitung innerhalb des Wellenleiters reflektiert.

Die Wissenschaftler verwendeten drei Molekülsystemmodelle, deren Kristallisationsbedingungen gut charakterisiert sind und daher häufig eingesetzt werden, um neue Verfahren zu testen. Man identifizierte somit eine "Kristallisationssignatur" bzw. ein Signalmuster, das nur bei erfolgreicher Kristallisation auftritt, und zur Definition der Kristallisationsbedingungen für zwei historisch problematischen Proteine diente. Überdies wurde für eines der Modellproteine ein neuartiger Kristallisationszustand identifiziert.

TOPCRYST demonstrierte auf diese Weise die Wirksamkeit der Echtzeit-DPI-Überwachung bei der Ermittlung erfolgreicher Kristallisationsbedingungen für bestimmte Makromoleküle bei maßgeblicher Reduktion an Zeit und Aufwand. Man geht davon aus, dass die immer erfolgreicheren strukturellen Untersuchungen mit diesem Verfahren weitreichende Auswirkungen auf die Wirkstoffforschung und die Gesundheitsversorgung haben werden.

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