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FP7

HCV HOST TRAFFICKING — Ergebnis in Kürze

Project ID: 230735
Gefördert unter: FP7-PEOPLE
Land: Israel

Wechselwirkung zwischen Hepatitis-C-Virus und Wirt beeinflusst virale Replikation

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) verursacht schwere Lebererkrankungen bis hin zum Leberkrebs, und trotz großer Fortschritte sind den Behandlungsmöglichkeiten vor allem im globalen Maßstab noch immer Grenzen gesetzt. Eine EU-finanzierte Initiative lieferte neue Erkenntnisse zur HCV-Replikation im menschlichen Wirt.
Wechselwirkung zwischen Hepatitis-C-Virus und Wirt beeinflusst virale Replikation
HCV ist ein einzelsträngiges RNA-Virus mit positiver Polarität, dessen RNA-Replikation an die intrazellulären Membranen im menschlichen Wirt gekoppelt ist. Die Forscher des Projekts HCV HOST TRAFFICKING (Subversion of host trafficking machinery by hepatitis C virus to promote viral replication) charakterisierten eine Interaktion zwischen Virus und Wirtszelle, die für die virale Replikation entscheidend ist.

Bereits zuvor hatte sich gezeigt, dass für eine effiziente Replikation in den Hepatozyten das nichtstrukturelle Protein 5A des HCV (NS5A) mit dem Wirtsprotein TBC1D20 interagieren muss, einem GTPase-aktivierenden Protein zur Regulierung von Rab1. Dieses wiederum wird für den intrazellulären Transport von Substanzen benötigt.

Auf Basis dessen untersuchten die Partner von HCV HOST TRAFFICKING die Bindung von NS5A an die Wirtsmembran und fanden heraus, dass über die bekannten Prozesse im endoplasmatischen Retikulum (ER) hinaus NS5A auch an Lipidtröpfchen (lipid droplets, LD) binden kann. LD sind Organellen, die von erheblicher Bedeutung für die HCV-Produktion sind. NS5A rekrutiert TBC1D20 und Rab1 und lokalisiert sie in der Nähe von LD.

Weiterhin beschreiben die Partner von HCV HOST TRAFFICKING die Bedeutung eines funktionellen Rab1-Proteins für die LD-Biogenese und die virale Replikation

und demonstrierten, dass die NS5A-Lokalisation in LD und dessen Interaktion mit TBC1D20 und Rab1 für die Aufrechterhaltung des viralen Lebenszyklus entscheidend sind.

HCV HOST TRAFFICKING führte zudem eine Studie zur Rolle von ARF1 (ADP-Ribosylationsfaktor 1) durch, einem Wirtsprotein, das ebenfalls am intrazellulären Transport und der HCV-Replikation beteiligt ist.

Wurden HCV-infizierte Zellen pharmakologischen ARF1-Inhibitoren ausgesetzt, konnte eine Reduzierung der viralen Produktion und eine Herunterregulierung der ARF1-Genexpression durch kleine interferierende RNA (siRNA) festgestellt werden, was die Bedeutung von Arf1 für die Regulierung der HCV-Produktion herausstellt.

Die Forschungsinitiative HCV HOST TRAFFICKING lieferte damit wichtige neue Erkenntnisse zu den molekularen Mechanismen, wie HCV das wirtsinterne Transportsystem zur viralen Replikation nutzt. Diese Ergebnisse könnten neue therapeutische Zielstrukturen ergeben und wurden in mehreren hochrangigen internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht.

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