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Erforschung von Apoptosesignalwegen für innovative AIDS- und Krebstherapien

Ein großes europäisches Konsortium untersuchte die Signalwege beim Zelltod (Apoptose), um die individuelle Wirkung von Krebsmedikamenten abschätzen zu können. Mit dem Schwerpunkt auf Krebs und AIDS wurden mehrere systembiologische Ansätze kombiniert, um neue Erkenntnisse zu apoptotischen Signalwegen zu gewinnen und darüber, ob sie für therapeutische Interventionen geeignet sind.
Erforschung von Apoptosesignalwegen für innovative AIDS- und Krebstherapien
Krebs und AIDS sind die Haupttodesursachen weltweit, mit Millionen von Betroffenen und hohen sozioökonomischen Kosten. Das Prinzip der meisten therapeutischen Strategien beruht auf einer Reihe von Mechanismen, die bei der erkrankten Zelle den Zelltod induzieren.

Apoptose wird durch Todesrezeptoren über Signalgebung ausgelöst, oder auch durch fehlende Signalgebung von Rezeptoren auf der Plasmamembran (extrinsischer Signalweg). Der intrinsische Signalweg (auch Stresssignalweg oder mitochondrialer Signalweg) für Apoptose kann überall in der Zelle initiiert werden. Zelltod kann aber auch das Ergebnis nicht-apoptotischer Signalwege sein, die mit dem pathologischen Zelltod assoziiert werden - etwa Kaspase-unabhängige Nekrose, Autophagie oder mitotischer Zelltod.

Im EU-finanzierten Forschungsprojekt APO-SYS untersuchten führende europäische Forscher apoptotische Signalwege im Zusammenhang mit menschlichen Erkrankungen. Mittels computergestützter wie auch In-vitro- und In-vivo-Methoden wurden aussagefähige Daten gewonnen und anschließend mit experimentellen Untersuchungen von Patientenproben abgeglichen.

Eine wichtige Aufgabe von APO-SYS war die Erstellung von Karten und mathematischen Modellen von Signalwegen, die den Zelltod regulieren, sowie deren Interaktionen. Hierfür wurde mit neuen Computermethoden das zelluläre Schicksal nach Aktivierung der Todesrezeptoren modelliert. Anhand der experimentellen Daten, die das Konsortium ermittelte, wurden Karten zweier Zelltodsignalwege (des extrinsischen TRAIL- und des intrinsischen Signalwegs) erstellt und mit apoptotischen Signalwegen korreliert, die bei DNA-Schäden durch chemotherapeutisch induzierte Doppelstrangbrüche sowie Nekrose und Lysosomen aktiviert werden.

Intensiv wurde auch daran geforscht, wie und über welche Signalwege Zellen ihren eigenen Zelltod einleiten, und welche Proteine für diesen Prozess aktiv werden. Anhand proteomischer Daten von Lungenkrebspatienten wurden Substanzen aus der S100-Proteinfamilie mit prognostischer Signifikanz für die Krebsentstehung und Überlebenswahrscheinlichkeit identifiziert.

Im Fall von Darmkrebs entwickelten die Partner ein Apoptosemodell, um die patientenspezifische Reaktion auf das Chemotherapeutikum abzuschätzen. Das Modell bestätigte, dass die Apoptose-auslösende Dosierung bei Krebszellen niedriger ist als bei gesunden Zellen, was die Prognosen verbessert. Studien zu Apoptosesignalwegen, die bei einer HIV-Infektion aktiviert werden, zeigten, dass infizierte CD4+-Zellen anfälliger für proapoptotische Signalwege sind, wenn sie durch Interferon induziert werden.

Insgesamt entwickelte APO-SYS Apoptosemodelle weiter und erstellte neue prognostische und prädiktive Krankheitsparameter. Die neuen Informationen sollen derzeitige therapeutische Ansätze verbessern und neue Zielstrukturen für die personalisierte therapeutische Modulation von Apoptoseprozessen auftun.

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