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Genaktivierung und Transkription

Forscher lieferten bahnbrechende Erkenntnisse zur Genaktivierung und zur Neupositionierung des Gens im Zellkern. Genauere Einblicke in diese Aktivierungsmechanismen könnten neue Möglichkeiten für gerichtete Gentherapien eröffnen.
Genaktivierung und Transkription
Bei Säugetieren und eukaryotischen Zellen ist das gesamte genetische Material bzw. Erbgut im Zellkern enthalten. Die Funktionalität jeder Zelle hängt davon ab, welches Gen zu einem bestimmten Zeitpunkt an- oder ausgeschaltet wird. Von Zelltyp zu Zelltyp ist dies unterschiedlich, sodass jede Zelle eine andere Funktionalität erhält. Diese Art der Genexpression ist auch für die Differenzierung von Stammzellen in spezifische Zelltypen während der Embryonalentwicklung wichtig.

Entscheidend für die Transkription und Genexpression ist dabei die Proximität der chromosomalen Regionen zur Kernhülle (der Grenze zwischen Zellkern und Zytosol). Wie die Forscher kürzlich zeigten, wird durch Umlagerung der genomischen Loci an die Peripherie bei embryonalen Stammzellen von Mäusen (murine ESC, mESC) die Genexpression unterdrückt. So untersuchte das EU-finanzierte Forschungsprojekt GRPN (Gene regulation at the nuclear periphery), ob dies auch bei der Differenzierung und Entwicklung von Bedeutung ist.

Das proneurale PTN (Pleiotrophin)-Gen als ein wichtiger Regulator der Neurogenese lagert sich von der Peripherie weg, wenn es in mESC während der neuronalen Differenzierung aktiviert wird. An zwei mESC-Modellen wurde in vitro der Effekt der Genaktivierung untersucht (Differenzierung von mESC in Epiblasten-ESC (EpiESC) und neurale Vorläuferzellen NPC, die das Neuroektoderm bilden). EpiESC sind pluripotente Stammzellen, die sich in jeden Zelltypen differenzieren können.

Drei von fünf EpiESC-Loci lagerten sich an das Kernzentrum - eine mit der Genaktivierung korrelierte Bewegung, wie sich in der Transkriptionsphase zeigte. Für die anderen beiden Loci war für die Umlagerung eine Differenzierung der NPC erforderlich. Um zu klären, ob die Bewegung das Resultat der Genaktivierung ist oder umgekehrt, wurde in mESC das PTN-Gene aktiviert. Das Ergebnis war eine 25-fache Zunahme der Genexpression sowie eine Umlagerung ins Kernzentrum. Damit war der erste experimentelle Nachweis erbracht, dass die Transkriptionsaktivierung ausreicht, um eine Neupositionierung im Zellkern in einem endogenen Gen zu induzieren.

Ist im Detail geklärt, welche Mechanismen die Genexpression bei Stammzellen kontrollieren, könnten sich daraus neue Wege für das Hoch- und Herunterregulieren bestimmter Gene und damit die gerichtete Gentherapie eröffnen. Damit gelang es dem EU-Projekt GRPN, ein wichtiges Puzzleteil an richtiger Stelle einzufügen.

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