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Los determinantes moleculares de la diferenciación de células madre

La diferenciación de células madre en los distintos tipos celulares de un organismo es un proceso complejo que implica cambios coordinados en procesos transcripcionales y epigenéticos. El estudio de los mecanismos moleculares que intervienen en estas modificaciones resulta esencial para entender el desarrollo del organismo y tratar las patologías.
Los determinantes moleculares de la diferenciación de células madre
Durante el desarrollo, las células madre embrionarias se comportan de una forma u otra en función de los complejos de reorganización y desacetilazión del nucleosoma (NuRD) y represores polycomb (CRP). Estos complejos interaccionan directamente con las histonas y afectan al posicionamiento del nucleosoma así como a la mayor o menor compactación de la cromatina, lo que modifica la accesibilidad de las secuencias de ADN (genes) para los factores de transcripción y otros agentes reguladores. Cabe destacar que tanto el NuRD como el CRP contienen diferentes combinaciones de subunidades parálogas y, por consiguiente, se caracterizan por una amplia diversidad funcional.

El equipo del proyecto 4DCELLFATE (Developing a global understanding of the PRC and NuRD complexes in stem cell differentiation, in health and disease), financiado con fondos europeos, trató de describir los diferentes subtipos de complejos y su papel en la diferenciación celular.

Para ello, se estudió, mediante biología de sistemas, la estructura, las interacciones y la actividad de NuRD y CRP durante la diferenciación de las células madre. Se determinó la composición y la estructura de NuRD y los complejos CRP con el uso de técnicas como la espectrometría de masas, la cristalografía por rayos X y la microscopía electrónica. Los resultados mostraron que las variaciones en el ensamblaje de ambos complejos desempeñaban un papel crucial en el equilibrio entre el estado de pluripotencia y el de diferenciación de las células madre.

Además, se generó un modelo predictivo que relaciona la diversidad, la actividad y la localización de CRP y NuRD con los cambios en la expresión génica y el proceso de diferenciación. De esta forma se mostró que las modificaciones de las histonas afectaban directamente a la variabilidad transcripcional en los tejidos y se destacó la existencia de una variabilidad intercelular en el estado de la cromatina.

Cabe señalar que se diseñaron plataformas de análisis de medicamentos para facilitar la identificación de inhibidores de moléculas pequeñas capaces de modificar la actividad de NuRD/CRP. Este fenómeno cobra especial importancia en el cáncer, donde las células somáticas se desdiferencian a células madres. Por consiguiente, la alteración de complejos NuRD y CRP específicos que determinan el fenotipo de las células madre cancerosas presenta un interés terapéutico. Los ensayos preclínicos apoyaron esta teoría, ya para erradicar la enfermedad fueron necesarios combinaciones de fármacos epigenéticos dirigidos tanto a células leucémicas del tumor como a los elementos celulares leucémicos en fase inicial.

En conjunto, los resultados obtenidos en 4DCELLFATE han permitido disponer de más datos útiles para el diseño de estrategias terapéuticas novedosas.

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Palabras clave

Célula madre, diferenciación, complejo de desacetilación y reorganización del nucleosoma, complejo represor polycomb, 4DCELLFATE
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