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Les déterminants moléculaires de la différenciation des cellules souches

La différenciation des cellules souches en différents types de cellules de l'organisme est un processus complexe qui exige des modifications concertées dans les programmes de transcription ainsi que des événements épigénétiques. L'élucidation des mécanismes moléculaires a des conséquences importantes, à la fois pour la compréhension du développement normal et pour le traitement de la maladie.
Les déterminants moléculaires de la différenciation des cellules souches
Au cours du développement, les cellules souches embryonnaires prennent des décisions sur le sort des cellules, qui font appel au remodelage et à la déacétylase du nucléosome (NuRD) ainsi qu'aux complexes de répression polycomb (PRC). Ceux-ci, qui interagissent directement avec les protéines histoniques, affectent le positionnement du nucléosome et provoquent une organisation de la chromatine. Ce processus modifie l'accessibilité des séquences d'ADN sous-jacentes (gènes) aux facteurs de transcription et aux autres régulateurs. Il est intéressant de noter que le NuRD et les PRC contiennent tous deux différentes combinaisons de sous-unités paralogues et se caractérisent donc par une diversité fonctionnelle très importante.

Le projet 4DCELLFATE (Developing a global understanding of the PRC and NuRD complexes in stem cell differentiation, in health and disease), financé par l'UE, souhaitait définir les sous-types spécifiques de complexes ainsi que leur rôle dans la différenciation cellulaire.

En utilisant une approche basée sur la biologie des systèmes, le consortium a étudié l'assemblage, la structure, les interactions et l'activité des complexes NuRD et PRC pendant la différenciation des cellules souches. Grâce à la spectrométrie de masse, la cristallographie par rayons X et la microscopie électronique, les scientifiques ont déterminé la composition et la structure des complexes NuRD et PRC. Les résultats ont montré que des variations de l'assemblage des deux complexes jouent un rôle crucial pour équilibrer la pluripotence et la différenciation des cellules souches.

Les chercheurs ont également bâti un modèle de prévision qui relie la diversité, l'activité et la localisation des PRC et NuRD à des modifications de l'expression des gènes et du processus de différenciation. Cela a suggéré comment les modifications des histones influencent directement la variabilité transcriptionnelle dans les tissus, tout en mettant l'accent sur l'existence d'une variabilité cellulaire en ce qui concerne l'état de la chromatine.

Il est à noter que les scientifiques ont développé des plateformes de criblage de médicaments qui les ont aidés à identifier de petits inhibiteurs moléculaires capables de manipuler la fonction NuRD/PRC. Cela présente un intérêt particulier pour le cancer, maladie qui voit une dédifférenciation des cellules somatiques en cellules souches cancéreuses. Le fait d'interférer avec des complexes NuRD et PRC spécifiques contrôlant le phénotype des cellules souches cancéreuses présente donc un potentiel thérapeutique. Ce résultat a été confirmé par des expériences précliniques montrant que des combinaisons de médicaments épigénétiques ciblant à la fois les masses de cellules leucémiques et le compartiment cellulaire initiateur de la leucémie sont nécessaires à l'élimination de la maladie.

Dans leur ensemble, les résultats du projet 4DCELLFATE ont fait progresser nos connaissances fondamentales, révélant au passage de nouvelles cibles thérapeutiques.

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Thèmes

Life Sciences

Mots-clés

Cellule souche, différenciation, remodelage du nucléosome et complexe désacétylase, complexe de répression polycomb, 4DCELLFATE