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FP7

AID Recruitment — Ergebnis in Kürze

Project ID: 274627
Gefördert unter: FP7-PEOPLE
Land: Italien

DNA-Modifikationen bei der Immunantwort

DNA-Modifikationen sind ein notwendiger Teil der adaptiven Immunität. Das Projekt AID RECRUITMENT untersuchte Grundlagen der DNA-Modifikationen im menschlichen Immunsystem.
DNA-Modifikationen bei der Immunantwort
Komplexe pathologische Zustände wie Krebs und Autoimmunerkrankungen erfordern ein verbessertes Verständnis der Grundlagen der menschlichen Biologie. Das EU-finanzierte Projekt AID RECRUITMENT ("Targeting of DNA deaminase AID via transcription and the RNA pol II elongation complex") wollte neue Erkenntnisse in Bezug auf die Funktionen des menschlichen Immunsystems und seine Verbindungen mit dem Ausbrechen einer Krankheit liefern.

Für das Überleben von Organismen muss die DNA im Körpergewebe stabil sein, so dass Krankheiten wie Krebs vermieden werden können. Im Immunsystem müssen die Mutationen (und damit eine gewisse Instabilität) verschiedene Antikörper aufweisen, um alle angreifende Krankheitserreger zu bekämpfen. Aktivierungs-induzierte Deaminase (AID) gehört zu Familie von Proteinen, die Cytosin (oder 5-Methylcytosin) in DNA deaminieren, was zu Uracil (Thymidin) führt. Diese Basenmodifikationen können zu Reparatur, DNA-Demethylierung, Mutagenese, Rekombination oder zur Beseitigung von Virus-/Fremd-DNA führen.

Verschiedene Studien haben darauf schließen lassen, dass AID auch eine wichtige Rolle bei der epigenetischen Reprogrammierung der methylierten Cytosinen durch Desaminierung spielt. Epigenetischen Veränderungen sind Veränderungen in der Funktion des Genoms, die keine Modifikation in der DNA-Sequenz erfordern. Bedeutender Weise wird der epigenetische Status eines Genoms in der Regel in Krebszellen verändert.

Die Forscher fanden heraus, dass es eine Größenbeschränkung innerhalb des AID-Moleküls gibt und die Deaminase so nur Methylcytosin-Modifikationen akzeptieren kann. Dies ergab neue fundamentale Einblicke zu der Tatsache, dass AID nicht in der Lage ist, andere epigenetische Marker der DNA wie etwa Hydroxymethylcytosin zu verändern.

Die entscheidende Frage, die für ein besseres Verständnis der AID-Funktion beantwortet werden muss, lautet: Warum richten sich DNA-Desaminasen vorwiegend gegen bestimmte Cytosine und nicht gegen andere? Die Forscher entdeckten, dass AID sich mit den Genexpressionsmaschinen (RNA-Polymerase II) verbündet, um sein Ziel zu erreichen. Es stellte sich heraus, dass AID die Aktivität von RNA-Polymerase II an den Zielorten beeinflussen kann.

Die Forscher präsentierten ihre Ergebnisse mit mehreren Publikationen in wichtigen Fachzeitschriften. Sie analysierten außerdem erneut öffentlich zugängliche Datenbanken zu Krebspatienten, die Mutationen in wichtigen regulatorischen Genen enthaltenen - mit anderen Worten: die Tumorsuppressoren. Die Analyse der "Fußspuren" der DNA-Desaminasen (einschließlich AID) zeigte eine starke Korrelation zwischen mutmaßlichem Mutator (DNA-Desaminasen) und Krebsart (Dickdarm, Haut, Leber, etc.). Diese Informationen und Daten zur AID-Regulierung durch Hormone wurden in einer umfassenden Zusammenfassung vorgestellt.

Grundlegende Untersuchungen von AID-Funktion und -Regulation während der normalen Wachstums- und Entwicklungsphase werden Einblick dazu liefern, wie DNA-Mutationen bei Krankheiten entstehen können.

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