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FP7

AID Recruitment — Resultado resumido

Project ID: 274627
Financiado con arreglo a: FP7-PEOPLE
País: Italia

Modificaciones del ADN en la respuesta inmunitaria

Las modificaciones del ADN son necesarias para la inmunidad adaptativa. El equipo del proyecto AID RECRUITMENT estudió los rudimentos de la modificación del ADN en el sistema inmunitario humano.
Modificaciones del ADN en la respuesta inmunitaria
Las afecciones patológicas complejas como el cáncer y las enfermedades autoinmunes requieren de un mayor conocimiento de las bases de la biología humana. El objetivo del proyecto «Targeting of DNA deaminase AID via transcription and the RNA pol II elongation complex» (AID RECRUITMENT), financiado con fondos comunitarios, consistió en investigar en profundidad las funciones del sistema inmunitario humano y sus conexiones con la aparición de patologías.

Para que el organismo sobreviva, es necesario que el ADN de las células somáticas se mantenga estable a fin de evitar el desarrollo de enfermedades como el cáncer. En el caso del sistema inmunitario, las mutaciones (y por consiguiente un cierto grado de inestabilidad) resultan indispensables para proporcionar gran variedad de anticuerpos destinados a luchar contra patógenos invasores. La desaminasa inducida por activación (AID) forma parte de la familia de proteínas encargadas de la desaminación de la citosina (5-metil citosina) en el ADN convirtiéndola en uracilo (timidina). El resultado de estas modificaciones de bases puede ser reparar, desmetilar el ADN, mutagénesis, recombinación o eliminación de ADN vírico/extraño.

Los estudios muestran un papel importante de la AID durante la reprogramación epigenética a través de la desaminación de citosinas metiladas. Los cambios epigenéticos constituyen alteraciones en la función del genoma sin modificaciones en el ADN. Cabe destacar que, generalmente, el perfil epigenético del genoma de las células cancerígenas suele estar modificado.

Los investigadores observaron que existe una limitación de tamaño para la molécula de AID, por lo que la desaminasa solo acepta modificaciones de la metil citosina. Este hallazgo representa un avance importante, ya que implica que la AID no es capaz de alterar otras marcas epigenéticas como la hidroximetil citosina.

La cuestión clave que se plantea para poder conocer mejor la función de AID es: ¿por qué las ADN desaminasas prefieren unas citosinas a otras? Los científicos descubrieron que la AID, con objeto de alcanzar su substrato, se asocia ella misma a la maquinaria de expresión génica (ARN polimerasa II). Vieron que la AID podía influir en la actividad de la ARN polimerasa II en los lugares diana.

Los resultados se presentaron en diversas publicaciones de revistas punteras. Además, volvieron a analizar bases de datos accesibles de pacientes con cáncer que contenían mutaciones en genes reguladores clave, es decir, los supresores tumorales. Los análisis de las «huellas» de las ADN desaminasas (como la AID) revelaron una relación importante entre los posibles agentes mutágenos (ADN desaminasas) y el tipo de cáncer (colon, piel, hepático, etc.). La información y los datos obtenidos sobre la regulación hormonal de la AID se presentaron en una revisión integral de artículos.

Estudios básicos sobre la función y la regulación de la AID en fases de crecimiento y desarrollo normales profundizarán en el conocimiento de los mecanismos por los cuales las mutaciones del ADN se traducen a patologías.

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