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Le modificazioni del DNA nella risposta immunitaria

Le modificazioni del DNA, un aspetto necessario dell'immunità adattativa, sono l'oggetto di studio del progetto AID RECRUITMENT, che ne ha approfondito gli aspetti fondamentali per il sistema immunitario umano.
Le modificazioni del DNA nella risposta immunitaria
Situazioni patologiche complesse, come il cancro e le malattie autoimmuni, richiedono una migliore comprensione delle basi su cui si fonda la biologia umana. Il progetto AID RECRUITMENT ("Targeting of DNA deaminase AID via transcription and the RNA pol II elongation complex"), finanziato dall'UE, ha cercato di fornire nuove informazioni sulle funzioni del sistema immunitario umano e sui suoi collegamenti con l'insorgenza delle malattie.

Perché un organismo possa sopravvivere, è necessario che il DNA del tessuto somatico sia stabile ed eviti così patologie come ad esempio il cancro. Nel sistema immunitario, le mutazioni (e quindi un livello di instabilità) sono però indispensabili, per fornire una serie di anticorpi capaci di contrastare tutti i patogeni invasori. La deaminasi indotta dall'attivazione (AID) fa parte della famiglia di proteine che eseguono la deaminazione della citosina (o 5-metil citosina) del DNA per ottenere l'uracile (tymidina), con modifiche di base che permettono la riparazione, la dimetilazione, la mutagenesi o la ricombinazione del DNA, ma anche l'eliminazione del DNA virale o estraneo.

Gli studi indicano che l'AID svolge un ruolo importante anche nella riprogrammazione epigenetica, attraverso la deaminazione delle citosine metilate. Le modifiche epigenetiche sono alterazioni della funzione del genoma che non richiedono variazioni della sequenza del DNA. L'aspetto importante è che nelle cellule cancerose, generalmente, lo stato epigenetico del genoma risulta alterato.

I ricercatori hanno scoperto una limitazione delle dimensioni della molecola AID, perciò la deaminasi può accettare solo modifiche della metil-citosina. Si tratta di nuove e fondamentali informazioni, che mostrano che l'AID non è in grado di alterare altri tratti epigenetici del DNA, come l'idrossimetil-citosina.

La domanda fondamentale a cui trovare risposta per riuscire a comprendere meglio la funzione dell'AID è perché alcune citosine hanno più probabilità di essere prese di mira dalle deaminasi del DNA rispetto ad altre. I ricercatori hanno scoperto che, per raggiungere l'obiettivo, l'AID si associa al meccanismo di espressione genetica (RNA polimerasi II) e che è in grado di influenzare l'attività della RNA polimerasi II nei siti di destinazione.

I ricercatori hanno presentato i risultati in varie pubblicazioni apparse su riviste di alto livello e hanno rianalizzato i database pubblici relativi a pazienti affetti da tumore contenenti le mutazioni dei geni regolatori chiave, cioè dei soppressori tumorali. L'analisi del "footprint" delle deaminasi del DNA (compresa l'AID) indica una forte correlazione tra un mutatore putativo (deaminasi del DNA) e il tipo di cancro (al colon, alla pelle, al fegato e così via). Queste informazioni e i dati sulla regolazione dell'AID da parte degli ormoni sono stati presentati in uno studio completo.

Gli studi fondamentali sulla regolazione e la funzione dell'AID durante la crescita e lo sviluppo normali forniranno utili informazioni sull'insorgenza delle mutazioni del DNA nelle situazioni patologiche.

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