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Die zellulären Mechanismen von Parkinson

Es ist bekannt, dass die Funktionsbeeinträchtigung von Parkin (Protein) zur Parkinson-Krankheit (PD) führt, aber über die zellulären Mechanismen war bisher noch nicht viel bekannt. EU-geförderte Wissenschaftler beleuchten das Thema mit wichtigen Implikationen für zielgerichtete Therapien.
Die zellulären Mechanismen von Parkinson
Parkin, auch bezeichnet als Parkinson-Protein 2 (PARK2), ist ein Enzym, das die Bindung von beschädigten und überschüssigen Proteinen mit Molekülen namens Ubiquitin vermittelt. Ubiquitin wirkt wie eine Markierung oder ein Signal, um die unerwünschten Proteine zu Proteasomen zu schaffen, wo sie abgebaut werden. Forscher haben mehr als 200 Mutationen im Parkin-Gen identifiziert, die Parkinson verursachen. Die meisten dieser Mutationen wurden mit der autosomalen rezessiven Form der juvenilen Parkinson-Krankheit (AR-JP) in Verbindung gebracht.

Erste Untersuchungen zeigten, dass eine Beeinträchtigung von Parkin zu einer Akkumulation von RTP801 führt, einem Protein, das mit Neuronensterben in Verbindung steht. Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts RTP801 PARKIN (RTP801, a negative regulator of mTOR and AKT, as a target of parkin) haben in diese Richtung weiter geforscht.

Die Wissenschaftler untersuchten, ob RTP801 ein Substrat von Parkin ist und ob eine Parkin-Beeinträchtigung zur toxischen Akkumulation von RTP801 führt und so zur Neurodegeneration beiträgt. Zusätzlich untersuchten sie die mögliche Beteiligung von zwei wichtigen Überlebens-Kinasen - Rapamycin (mTOR) und Proteinkinase B (PKB oder auch Akt). In PD-Modellen entdeckte man, dass eine RTP801-Hochregulation die Inaktivierung beider Kinasen verursachte, was zum Absterben von Neuronen führt.

Es wurden wichtige Fortschritte bei der Aufklärung der Zusammenhänge von Parkin, RTP801 und den Überlebens-Kinasen gemacht. Parkin-Knockdown und eine Überexpression von inaktiven Parkin-Mutanten erhöht RTP801 in beteiligten Neuronen und neuronalen PC12-Zellen, wohingegen ektopisches Parkin den Abbau von RTP801 förderte. Darüber hinaus stiegen die RTP801-Werte in Parkin-Knockout-Mäusegehirnen, in humanen Fibroblasten von AR-JP-Patienten mit Parkin-Mutationen und in nigralen Neuronen von AR-JP- und sporadischen Parkinson-Patienten (siehe Abbildung) an.

Eine mögliche physiologische Rolle für den Parkin-vermittelten RTP801-Abbau besteht darin, dass Parkin Nervenzellen vor dem Tod durch RTP801-Expression schützt, indem es dessen Abbau vermittelt. Allerdings verstärken verringerte Parkin-Werte oder der Funktionsverlust das Neuronensterben.

Alle Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass RTP801 ein Parkin-Substrat ist. Der Anstieg von RTP801 führt wahrscheinlich zur Neurodegeneration bei Patienten mit AR-JP und sporadischem Parkinson, da RTP801 die Überlebens-Kinasen mTOR und Akt negativ reguliert.

Ein tieferes und genaueres Verständnis der neuronalen Degenerationsmechanismen ist für die Entwicklung von wirksamen therapeutischen Ansätzen zur Unterstützung des Nervenzellüberlebens von Bedeutung. RTP801 PARKIN leistete einen wichtigen Beitrag zu diesem Ziel, dessen Erreichen bedeutende Vorteile für Patienten mit PD bringen sollte.

Verwandte Informationen

Fachgebiete

Scientific Research

Schlüsselwörter

Parkinson, Parkin, Neuronensterben, RTP801, mTOR Akt
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