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Los mecanismos celulares de la enfermedad de Parkinson

Aunque se sabe que son alteraciones en el funcionamiento de la proteína Parkin las que provocan la enfermedad de Parkinson (EP), hasta ahora no estaban claros los mecanismos celulares que entran en juego. Un equipo de científicos financiado por la Unión Europea está dilucidando esta cuestión, lo que podría traducirse en novedosas terapias dirigidas.
Los mecanismos celulares de la enfermedad de Parkinson
La Parkin, también conocida como proteína de Parkinson 2 (PARK2), es una enzima que media en la unión entre las proteínas dañadas o en exceso y las moléculas de ubiquitina. La ubiquitina actúa como una marca, una señal para la deportación de proteínas no deseadas hacia los proteasomas, donde se degradan. Se han identificado más de doscientas mutaciones en el gen Parkin que provocan la EP. La mayoría de estas mutaciones se han asociado con la forma autosómica recesiva de Parkinson juvenil (AR-JP).

Las investigaciones preliminares apuntaban a que el deterioro de Parkin conduce a una acumulación de RTP801, una proteína relacionada con la muerte neuronal. Gracias a financiación de la UE, unos científicos están ahondando en esta línea de investigación en el marco del proyecto RTP801 PARKIN (RTP801, a negative regulator of mTOR and AKT, as a target of parkin).

Su objetivo era determinar si RTP801 es un sustrato de la Parkin y si el deterioro de ésta conduce a la acumulación tóxica de RTP801, lo que a su vez contribuye a la neurodegeneración. Además, se investigó la posible participación de dos quinasas de supervivencia importantes: la rapamicina (mTOR) y la proteína quinasa B (PKB, también llamada Akt). Se comprobó en los modelos de EP que la regulación al alza de la RTP801 provocaba la inactivación de ambas quinasas y con ello la muerte de las neuronas.

Se han logrado avances significativos en cuanto a esclarecer las interrelaciones entre la Parkin, RTP801 y las mencionadas quinasas. El silenciamiento de la Parkin y la sobreexpresión de mutantes inactivas de la Parkin elevaban a RTP801 en las neuronas simpáticas y las células neuronales PC12, mientras que la Parkin ectópica favorecía la preparación ante la degradación de RTP801. Además, los niveles de RTP801 eran elevados en el encéfalo de ratones donde la Parkin se había silenciado, en los fibroblastos de pacientes humanos de AR-JP que presentaban mutaciones de la Parkin, y en neuronas de la sustancia negra del encéfalo de pacientes de AR-JP y de pacientes esporádicos con EP (ver figura).

Una hipótesis acerca de la función fisiológica de la degradación de RTP801 mediada por la Parkin es que ésta protege a las células nerviosas y evita que mueran a causa de la sobreexpresión de RTP801 al mediar su degradación. En cambio, el descenso del nivel de la Parkin, o su pérdida de función, potencia la muerte neuronal.

Todos los resultados refuerzan la hipótesis de que RTP801 es un sustrato de la Parkin. Parece probable que el aumento de RTP801 conduzca a la neurodegeneración en los pacientes con AR-JP y, esporádicamente, en los pacientes con EP, ya que la RTP801 regula negativamente las quinasas de supervivencia Akt y mTOR.

Para poder desarrollar estrategias terapéuticas eficaces que promuevan la supervivencia de las células nerviosas, resulta fundamental comprender a fondo los mecanismos de la degeneración neuronal. La importante contribución de los socios de RTP801 PARKIN a este respecto debería repercutir muy positivamente en los pacientes que sufren de EP.

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Palabras clave

Enfermedad de Parkinson, Parkin, muerte neuronal, RTP801, mTOR Akt
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