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Los secretos de la síntesis enantioselectiva

Muchas moléculas biológicas, como los aminoácidos, son funcionales únicamente en una de sus dos conformaciones o imágenes especulares, denominadas enantiómeros. En la producción de fármacos, cuando pueden obtenerse dos enantiómeros, es necesario conseguir un alto porcentaje de la forma deseada con el fin de que los fármacos presenten actividad biológica.
Los secretos de la síntesis enantioselectiva
Los enantiómeros son comunes en la naturaleza y los organismos vivos presentan un alto grado de quiralidad química (una imagen especular no superponible, como por ejemplo la mano derecha e izquierda). A menudo, los enantiómeros poseen diferentes propiedades químicas, físicas y biológicas. Aplicada a la producción farmacéutica, esta característica es particularmente importante, sobre todo en los casos en que uno de los estereoisómeros pueda resultar tóxico.

El proyecto de tres años de duración ALKENESTOAMINOACIDS se propuso el desarrollo eficaz de métodos para producir compuestos enantioselectivos. En concreto, los socios del proyecto se centraron en el empleo de contra-aniones quirales para favorecer una fluoración electrofílica altamente enantioselectiva de alquenos. La introducción de flúor en pequeñas moléculas orgánicas es una tarea de gran importancia, ya que el flúor es a menudo responsable de las propiedades biológicas de los compuestos farmacológicos. Además, un isótopo del flúor es empleado para el radiomarcaje, que se usa en técnicas de imagen con fines médicos.

Los investigadores desarrollaron una fluoración altamente asimétrica de enamidas derivadas de cetonas y aldehídos. Ambos compuestos son empleados como precursores versátiles de la alfa fluoro imina para conferir actividad terapéutica a beta fluoroaminas de gran interés. Seguidamente, se logró una desaromatización fluorada altamente enantioselectiva de fenoles simples. Este tipo de desaromatización directa es muy difícil y se antoja prometedor para la síntesis de análogos fluorados de compuestos naturales. Se descubrió que fenoles con sustituyentes alquinos ricos en electrones sufren fluoración y dan lugar a fluoruros alílicos con alta enantioselectividad.

La metodología desarrollada por el proyecto también permitió la alfa fluoración asimétrica de cetonas simples. El empleo de dos ciclos catalíticos quirales al unísono (un ciclo de catálisis de enaminas y un ciclo de catálisis de transferencia de fase de aniones quirales) hizo posible esta síntesis. Los resultados del proyecto dieron lugar a una patente relacionada con la catálisis de transferencia de fase de aniones quirales como método general para la fluoración asimétrica. También se han publicado siete artículos científicos revisados por pares que describen las diferentes aplicaciones sintéticas de la metodología desarrollada por el proyecto ALKENESTOAMINOACIDS.

Se espera que la reciente aparición y el rápido desarrollo del área de la catálisis asimétrica empleando aniones quirales tengan un profundo efecto en una gran variedad de aspectos de la farmacología.

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Palabras clave

Síntesis enantioselectiva, enantiómeros, alquenos, catálisis, anión quiral
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