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I segreti della sintesi enantioselettiva

Molte molecole biologiche, come gli aminoacidi, funzionano esclusivamente come una di due immagini speculari, chiamate enantiomeri. Nella produzione farmacologica, dove si possono ottenere due enantiomeri, un’alta percentuale della forma desiderata è fondamentale per l’attività biologica.
I segreti della sintesi enantioselettiva
Gli enantiomeri sono comuni in natura, con i sistemi viventi che possiedono un elevato livello di chiralità chimica (un’immagine speculare non sovrapponibile, come le mani destra e sinistra). Spesso gli enantiomeri possiedono differenti proprietà chimiche, fisiche e biologiche. Quando questa caratteristica si applica alla produzione farmaceutica, risulta particolarmente importante, in particolare quando uno stereoisomero potrebbe essere tossico.

Un progetto triennale, ALKENESTOAMINOACIDS, mirava a sviluppare metodi efficaci per produrre composti enantioselettivi. Più specificamente il progetto si è concentrato sull’utilizzo di contro-ioni chirali per permettere la fluorurazione elettrofilica enantioselettiva degli alcheni. L’introduzione di fluoro in piccole molecole organiche è un processo importante, perché il fluoro è spesso responsabile delle proprietà farmacologiche dei composti farmaceutici. Inoltre gli isotopi di fluoro sono utilizzati per la radiomarcatura nell’imaging medico.

Gli scienziati hanno sviluppato una fluorurazione altamente asimmetrica degli enamidi derivati da chetoni e aldeidi. Entrambi i composti sono utilizzati come versatili alfa-fluoroimmine precursori per importanti beta-fluoroammine mediche. Successivamente si è ottenuta una dearomatizzazione fluorurata enantioselettiva di fenoli semplici. Questo tipo di dearomatizzazione diretta è molto difficile, ma è promettente per la sintesi degli analoghi fluorurati dei composti naturali. Si è scoperto che i fenoli che trasportano alcheni sospesi ricchi di elettroni erano sottoposti a fluorurazione per produrre fluoruri allilici con elevata enantioselettività.

La metodologia sviluppata dal progetto ha inoltre permesso l’alfa-fluorurizzazione dei chetoni semplici. L’impiego di due cicli catalitici chirali in armonia (un ciclo di catalisi enaminica e un ciclo di catalisi chirale per trasferimento di fase anionica) ha reso possibile tale sintesi. I risultati del progetto sono stati inclusi in un brevetto relativo alla catalisi chirale per trasferimento di fase anionica come metodo generale per la fluorurazione asimmetrica. Sono stati preparati sette documenti scientifici sottoposti a valutazione inter pares che descrivono le varie applicazioni sintetiche della metodologia sviluppata.

L’area della catalisi asimmetrica che utilizza anioni chirali, recentemente sviluppata e in fase di rapido sviluppo, è destinata ad avere una profonda influenza su diversi aspetti della farmacologia.

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Keywords

Sintesi enantioselettiva, enantiomeri, alcheni, catalisi, anione chirale