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Le diagnostic et le traitement de synaptopathies

De nombreux troubles neurologiques et psychiatriques peuvent être considérés comme des synaptopathies, à savoir des maladies provoquées par des synapses inefficaces, les jonctions entre lesquelles deux neurones communiquent. Ils englobent l'épilepsie, la schizophrénie, les troubles neurodégénératifs, l'autisme ou la dépression.
Le diagnostic et le traitement de synaptopathies
Des mutations sur certains gènes codant pour des protéines synaptiques sont impliquées dans l'apparition de ces troubles neurologiques et psychiatriques mais pour l'heure, une compréhension exhaustive des processus moléculaires à l'origine de ces pathologies fait encore défaut. Le projet EUROSPIN («European consortium on synaptic protein networks in neurological and psychiatric diseases»), financé par l'UE, avait pour objectif l'amélioration de notre compréhension de ces mécanismes.

Une approche de biologie des systèmes à plusieurs échelles a été utilisée pour comprendre les mécanismes associant les mutations dans le codage des gènes pour des protéines synaptiques à l'apparition de troubles psychiatriques et/ou neurologiques. Cette approche s'appuie sur de nombreuses disciplines et techniques scientifiques, de la biochimie aux sciences comportementales. Par une meilleure compréhension des phénomènes responsables de la maladie, le consortium a fourni de nouvelles têtes de série pour les instruments de diagnostic et les traitements de synaptopathies.

Les chercheurs ont par exemple réalisé le dépistage des nombreuses interactions protéines-protéines (IPP) de 1 340 protéines synaptiques et généré des réseaux d'interactions protéiques couvrant pas moins de 7 677 interactions. Des lignées de souris exprimant des protéines synaptiques marquées par une étiquette (purification par co-affinité) ont par ailleurs été créées pour différentes applications comme la purification de ces protéines ou le criblage de leurs substrats. Un système de production d'anticorps a permis de réaliser des études de localisation et d'expression protéique. Ensemble, ces outils sont très utiles pour l'étude des complexes de protéines synaptiques et celles concernant certaines modifications IPP anormales dans les modèles pathologiques.

Dix-huit lignées de souris, représentant différentes synaptopathies (comme par exemple, SNAP-25 knockout (KO) pour le déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH)) ont permis d'étudier la transmission et la plasticité synaptique tout autant que le comportement de ces souris. Par ailleurs, les chercheurs ont mené des études de biologie cellulaire et d'électrophysiologie sur certaines protéines synaptiques majeures comme SNAP25, Munc18-1 ou NLGN-2.

Dans ce contexte, les chercheurs ont montré que certaines molécules antiépileptiques pouvaient être utiles pour le traitement du déficit de l'attention avec hyperactivité (DAH). À l'aide d'analyses comportementales, les partenaires ont pu caractériser les circuits neuronaux impliqués dans le conditionnement de la peur et évaluer la plasticité et l'apprentissage des souris modèles. De manière tout à fait intéressante, les souris NLGN-2 KO se sont montrées incapables d'acquérir un comportement de peur face à certains stimuli en raison d'une réduction de la transmission synaptique inhibitrice de l'amygdale.

Ces études ont également montré qu'un sous-ensemble de 1 026 gènes synaptiques, et non un gène seul, était à l'origine de la schizophrénie en affectant la transduction du signal, l'excitabilité synaptique, l'adhésion cellulaire et la signalisation trans-synaptique. Les chercheurs ont également synthétisé des molécules de faible poids moléculaire agissant sur l'agrégation des peptides bêta-amyloïdes (peptides fréquemment observés dans la maladie d'Alzheimer) qui pourraient se révéler efficaces pour le traitement de la maladie.

Les résultats de ces recherches pourraient désormais permettre la synthèse de molécules thérapeutiques capables de restaurer la fonction synaptique. Outre un meilleur positionnement de l'Union européenne dans ce secteur biomédical, ces travaux permettront d'améliorer la qualité de vie des patients tout en réduisant la charge socio-économique générée par ces pathologies.

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Mots-clés

Synaptopathies, neurologique, psychiatrique, synapses, réseaux protéiques synaptiques