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Reprogrammation épigénétique durant le développement

La découverte des déterminants moléculaires impliqués dans la remodélisation épigénétique durant le développement devrait avoir un impact sur le domaine récent des cellules souches pluripotentes induites (CSPI). Vu les promesses des thérapies par cellules souches pluripotentes induites, les travaux du projet REPROGRAMMING sur la déméthylation de l'ADN ont d'importantes conséquences en médecine.
Reprogrammation épigénétique durant le développement
Les décisions relatives au devenir cellulaire et à la différenciation, survenant durant le développement, sont déterminées par des événements d'expression de gènes qui font l'objet d'une régulation très stricte. Les gènes sont activés ou désactivés en temps voulu, via des modifications de la chromatine et de l'ADN.

Le projet REPROGRAMMING financé par l'UE a cherché à élucider les mécanismes moléculaires impliqués dans la déméthylation de l'ADN à l'échelle du génome, survenant dans le zygote de souris immédiatement après la fécondation. La cinétique de ce processus durant le développement est bien documentée, mais le mystère reste complet autour des événements initiaux associés au retrait des marques de méthylation de l'ADN.

Les scientifiques se sont lancés dans l'étude de la reprogrammation épigénétique en s'intéressant aux protéines TET (ten-eleven translocation) récemment découvertes. Elles retirent la méthylation de l'ADN à des emplacements nommés îlots CpG, en convertissant la cytosine méthylée (5mC) en hydroxyméthylcytosine (5hmC). On pense que celle-ci a un rôle dans la reprogrammation épigénétique de l'embryon de souris en développement.

Les chercheurs ont utilisé l'imagerie par fluorescence pour suivre in vivo, dans le zygote nouvellement formé, la disparition de la 5mC et la formation de la 5hmC. Ils n'ont pas constaté de conversion directe et immédiate de la 5mC en 5hmC, suggérant la possibilité que la déméthylation de la 5hmC et de l'ADN soient des événements séparés. D'autres expériences in vitro ont validé cette hypothèse, montrant en outre que l'activation des voies de réparation de l'ADN dans le zygote est indépendante de l'apparition de la 5hmC.

Par chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse, les scientifiques ont détecté avec exactitude une réduction de la quantité de 5mC dans les cellules germinales primordiales (PGC). Ces cellules formeront (bien plus tard) les gamètes de l'adulte résultant du développement de l'embryon. Ceci a confirmé l'implication de la déméthylation de l'ADN pour générer un nouveau profil de méthylation de l'ADN, conforme à la fonction des PGC.

Les travaux de REPROGRAMMING ont apporté d'importantes informations sur les mécanismes responsables de la déméthylation au début du développement et dans les cellules germinales primordiales. Ces informations pourraient conduire à améliorer in vitro l'efficacité du devenir cellulaire, et à des utilisations en médecine régénératrice via des cellules souches pluripotentes induites.

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