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Massive Parallelsequenzierung für Krankheitsmodelle

Die Identifizierung von Genen, die das Erkrankungsrisiko erhöhen, steht bei der Erforschung der Pathophysiologie von Krankheiten noch am Anfang. So sind vor allem integrative, fachübergreifende Studien zu Gen-Netzwerken und Analysen von Megadatensätzen erforderlich, um neue Einblicke in Krankheitsmechanismen zu gewinnen.
Massive Parallelsequenzierung für Krankheitsmodelle
Das Projekt EURATRANS (European large-scale functional genomics in the rat for translational research) vereinte Fachwissenschaftler zusammen, um mit Sequenzierungsverfahren der nächsten Generation (NGS) genomische, transkriptomische und epigenomische Datensätze zu schaffen. Diese führten molekularbiologische Analysen an quantitativen, metabonomischen und proteomischen Datensätzen durch.

Die Forscher verwendeten die Ratte als Modellorganismus, um die wichtigsten genetischen Pfade, die an menschlichen Entzündungs-, Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen sowie an Verhaltensstörungen beteiligt sind, zu identifizieren. Durch die Integration der Datenbestände in dynamische Modelle wird sich dieser neue Ansatz dafür eignen, menschliche Genfunktionen aufzuklären. Außerdem wird er den Weg zur Verwendung von funktionellen Genomnetzen für die vergleichende Medizin ebnen.

Ebenfalls von der Studie abgedeckt waren epigenetische Veränderungen in der Genaktivität. ergänzt durch Algorithmen für die Integration genomweiter Chromatinkarten, die die parallele Analyse einer großen Anzahl epigenetischer Marker in der gleichen Probe ermöglichen.

Auf Proteomebene wurde eine Liste von mehr als 12 Rattenproteinen ​​zusammengestellt. Der biologische Effekt von Metaboliten ist ein entscheidender Faktor bei vielen Krankheiten wie Typ-II-Diabetes und Herzerkrankungen ist. So wurde untersucht, wie sich ein Herunterregulieren von Enzymen in Fettzellen (Adipozyten) biologisch auswirkt und eine Phänotypisierungsmethode für Metabolitenanalysen in Geweben entwickelt.

Bei den transgenen Ratten war ein nicht-viraler Vektor verwendet worden, mit dem Gene in ein Genom eingeschleust werden können (Transposonverfahren). Vier Rattenlinien wurden generiert, an denen nun die Funktion interessierender Gene und Proteine am Rattenmodell validiert werden kann.

Mittels komparativer Analysen wurden zahlreiche QTL (quantitative trait loci) kartiert und viele relevante Gennetzwerke identifiziert. und von denen eines direkt mit Blutdruck und Bluthochdruck korreliert.

Die beeindruckende Publikationstätigkeit von EURATRANS resultierte in Artikeln, die in renommierten Fachzeitschriften wie Genome Biology und Nature Genetics veröffentlicht wurden. Eine vollständige Genomanalyse von 37 Rattenstämmen für die wichtigsten analysierten Krankheiten wurde im Fachjournal Cell vorgestellt. Die neue Version 7.0 der Rattengenom-Anordnung wurde in Ensembl veröffentlicht.

Die Daten und Ergebnisse von EURATRANS wurden in neue Datenbanken und parallel dazu in Repositorien mit Modellen, Reagenzien, Geräten und Musterstücken eingearbeitet. Die Abkehr von der Funktion des einzelnen Gens ebnete den Weg zu grundlegenden Mechanismen der Krankheitsätiologie - von Pfaden bis zu Zielen sowohl für die Diagnose als auch für die Therapie.

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Schlüsselwörter

Krankheitsmodelle, Gen-Netzwerke, dynamisches Modell, epigenetisch, Proteom
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