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FP7

ANTIVIRAL — Ergebnis in Kürze

Project ID: 204263
Gefördert unter: FP7-PEOPLE

Natürliche virale Inhibitoren

Von der Natur inspirierte europäische Forscher entwickeln neue virale Inhibitoren mit einer potenziell besseren Bioaktivität und höheren Selektivität. Das Projekt wurde verlängert, um Argyrinanaloge zu entwerfen und zu entwickeln, welche die Anti-Krebs-Aktivität durch direktes Targeting des Proteasoms fördern.
Natürliche virale Inhibitoren
Der begrenzte Erfolg der HIV-Behandlungsstrategien gegen den Hepatitis C-Virus (HCV) und die dabei auftretenden, negativen Nebenwirkungen unterstreichen den Bedarf an nicht-toxischen und effizienteren Alternativen.

Das EU-finanzierte Projekt ANTIVIRAL folgte einem computerbasierten Ansatz, um natürliche Verbindungen zu identifizieren, die Proteine binden können. Anschließend wurden neue, verbesserte Analoge synthetisiert, indem Docking-Parameter optimiert wurden, um HIV und HCV zu behandeln. Als Targets haben die Wissenschaftler das Integraseenzym für HIV, die NS2-3-, NS3-4A-Proteasen und die NS5B RNA-abhängige RNA-Polymerase für HCV verwendet.

Eine umfassende, computergestützte und genetische Analyse der HIV-1- und HCV-Inhibitoren hat zudem eine mechanistische Erklärung des Widerstands gegen den zugelassenen HIV-1-Integraseinhibitor zur Verfügung gestellt. Basierend auf diesen vielversprechenden Ergebnissen wurden die Aktivitäten des Projekts ANTIVIRAL erweitert, um auch Krebs zu untersuchen.

Argyrine, eine Familie natürlicher Produkte, wurden als potenzielle Anti-Krebs-Wirkstoffe identifiziert, welche die Proteasomaktivität direkt hemmen, die bei Krebs häufig anomal reguliert wird. Derzeit gibt es für die Behandlung von Krebs zwei klinisch zugelassene Proteasominhibitoren: Bortezomib und Carfilzomib.

Um die Wirksamkeit von Argyrin-A-Analogen zu testen, haben die Forscher ein 3D-Modell des menschlichen Proteasoms vorbereitet und es verwendet, um Experimente mit dem molekularen Docking durchzuführen. Dieses Modell hat die Entwicklung von Argyrin-A-Analogen mit strikter Spezifizität für die unterschiedlichen Untereinheiten des Proteasoms ermöglicht – eine Voraussetzung für Proteasominhibitoren.

Die hohe Prävalenz von Krebs und Virusinfektionen macht den ANTIVIRAL-Ansatz zu einer vielversprechenden Entwicklungsmethodik, die natürliche Verbindungen nutzt, um neuartige Inhibitoren zu entwickeln.

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