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À la poursuite de nouveaux anticancéreux

Un projet européen cherche à exploiter l'activation de certaines voies de mort cellulaire dans les cellules cancéreuses. Cette thérapie pourrait être extrêmement intéressante, laissant intactes les cellules saines.
À la poursuite de nouveaux anticancéreux
Certaines thérapies anticancéreuses classiques se sont appuyées sur la liaison à certains récepteurs de mort de la protéine TRAIL (ligand inducteur d'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale). Cependant, elles n'ont pas amélioré notablement la survie.

Le projet 'An integrated peptide and foldamer chemistry approach towards pro-apoptotic trail mimetics' (FOLDAPOP), financé par l'UE, a étudié et développé l'utilisation de foldamères peptidomimétiques pour activer sélectivement la mort des cellules cancéreuses. Ces nouveaux médicaments à base de peptides se lieraient sélectivement aux récepteurs de mort DR4 et DR5 pour activer la voie TRAIL. Ils auraient d'autres avantages: une moindre immunogénicité et une grande facilité de production et de stockage.

Les scientifiques ont appliqué des techniques comme la macrocyclisation et la synthèse de peptides en phase solide pour synthétiser plusieurs analogues de TRAILmim (M1c), en vue d'étudier les exigences structurelles des peptides se liant au DR5. Les travaux ont révélé l'importance et la sensibilité des ponts disulfure de M1c pour la liaison à DR5 et l'activité biologique visée. Un autre analogue de M1C a alors été préparé, démontrant des propriétés prometteuses de liaison au DR5 lors de tests par la méthode de résonance des plasmons de surface.

Les chercheurs ont mis au point une méthodologie innovante de synthèse en phase solide pour fixer sélectivement sur de courtes chaînes de foldamères hélicoïdaux multivalents des peptides se liant au DR5, don’t M1c. Ils ont obtenu une pureté et un rendement satisfaisants, avec une multivalence plus élevée qui pourrait améliorer l'activité biologique et la spécificité envers les récepteurs de mort.

Les membres de FOLDAPOP ont sélectionné des oligomères mixtes urée/gamma-amide formant des hélices pour bâtir des bibliothèques de foldamères en perles, et synthétisé 16 nouveaux monomères. Ils ont ensuite synthétisé plusieurs modèles mixtes, validant la méthode sur des carbamates de succinimidyle azide et du Fmoc-gamma-AA. Parmi les supports solides, ils ont sélectionné le TentaGel (polyéthylène glycol greffé à du polystyrène réticulé) pour constituer la bibliothèque de monocomposés sur une perle (one-bead one-compound, OBOC).

Les chercheurs ont utilisé le trieur COPAS (complex object parametric analyser and sorter) pour étudier comment des composés différant par la position du résidu tryptophane se liaient à un récepteur DR5 étiqueté par fluorescence. L'utilisation de la spectrométrie de masse en tandem avec la désorption-ionisation laser assistée par matrice s'est avérée extrêmement sensible, apportant des informations détaillées sur des perles isolées contenant à peine 40 picomoles du composé. Les neuf composés sélectionnés ont été alors convertis en dimères pour renforcer leur activité contre les cellules cancéreuses, avec de premiers résultats prometteurs. Des mesures par résonance des plasmons de surface sont en cours pour valider les résultats et confirmer la fixation des dimères de foldamères sur le DR5.

Les travaux du projet ont démontré la possibilité d'utiliser des bibliothèques de foldamères mixtes sur perles afin de sélectionner des composés prometteurs et des fabriquer des perles isolées dotées d'une grande affinité pour les récepteurs de mort. Ces résultats attireront des investissements dans la recherche sur les foldamères comme cibles médicamenteuses, et pourraient être appliqués à d'autres maladies que le cancer.

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