Forschung an neuen therapeutischen Molekülen
Proteinkinasen sind Enzyme, die über Phosphorylierung andere Proteine aktivieren. Die Proteinphosphorylierung ist ein häufiger Mechanismus und Voraussetzung für die Signalübertragung und Kontrolle verschiedenster zellulärer Prozesse. Etwa 30 % aller menschlichen Proteine können durch Kinasen phosphoryliert werden. Defizienzen sind Ursachen für schwere Krankheiten wie Krebs, Autoimmunerkrankungen und neurologische Störungen. Niedermolekulare Kinaseinhibitoren profilieren sich daher als neue Klasse effizienter Wirkstoffe gegen diese Krankheiten. Das EU-finanzierte Projekt TAKTIC (Translational kinase tumour inhibitor discovery consortium) forschte an Inhibitoren der IkB-Kinase-Komplexe IKKa und IKKb sowie NIK-Kinasen des NF-kB-Signalwegs. Ohne einen Auslöser binden IkB-Inhibitoren an NF-kB-Transkriptionsfaktoren und sequestrieren sie im Cytoplasma. Die NF-kB-Kaskade beginnt als Reaktion auf Signale von der Oberfläche oder aus dem Zellinnern. Dann wird der IKK-Komplex aktiviert und damit IkB phosphoryliert, sodass NF-kB in den Zellkern eindringen und die Genexpression regulieren kann. TAKTIC untersuchte mehr als 2.300 Substanzen, um hochspezifische inhibitorische Moleküle gegen Kinasen des NF-kB-Wegs zu finden, unterstützt durch Computermodelle und Dockingstudien. Die Hits wurden dann nach Kinase-Selektivität und Inhibitionspotenz in 15 verschiedene chemische Reihen gruppiert und entsprechend ihrer Struktur-Wirkungs-Beziehung (SAR) optimiert. Auf diese Weise wurden viel versprechende nanomolare Leitstrukturen gegen NIK- und IKK-Kinasen entdeckt. Insgesamt wird TAKTIC dazu beitragen, die Wettbewerbsfähigkeit beteiligter Biotech-Unternehmen zu fördern und neue Therapien für viele Krankheiten wie Krebs in Aussicht stellen. Die neue Plattform kann Pharmaunternehmen auch bei der Wirkstoffforschung an niedermolekularen Inhibitoren gegen weitere Proteinkinasen unterstützen.
Schlüsselbegriffe
Wirkstoffe, Proteinkinase, Inhibitor, IKKa, IKKb, NIK, NF-kB-Signalweg
