Des canaux ioniques aux cardiopathies
Les canaux ioniques tensiodépendants, exprimés partout dans les tissus humains, ont des fonctions physiologiques différentes. Ils génèrent et modulent l'activité électrique dans les cellules excitables comme les neurones et les myocytes, ainsi que l'émission de neurotransmetteurs et d'hormones. Les mutations dans les canaux ioniques entraînent plusieurs maladies, aussi la caractérisation structurelle et fonctionnelle de ces derniers contribue au développement de nouvelles thérapies pertinentes. Financé par l'UE, le projet MECAVDEP («Molecular mechanisms of ion channels voltage-dependency») était consacré aux canaux cardiaques et musculosquelettiques. La dépendance à la tension du canal de potassium du muscle cardiaque Kv et du canal de sodium du muscle squelettique Nav a été examinée à l'échelle moléculaire. La protéine du canal s'attache au ligand, qui bloque le canal dans un état fermé tensiodépendant. L'équipe du projet a étudié le potentiel thérapeutique des peptides activateurs et inhibiteurs conçus pour les pathologies cardiaques et musculosquelettiques. Les membres du projet ont confirmé que le modèle moléculaire développé de tensiodépendance s'applique également au canal bactérien NavSp1. Ce canal doté d'une structure connue peut servir d'outil puissant pour déchiffrer les détails moléculaires de la tensiodépendance (ou dépendance de tension). L'établissement d'un modèle dynamique du blocage tensiodépendant du canal NavSp1 permettra de mieux comprendre les interactions entre les peptides inhibiteurs et activateurs. Il facilitera la conception de peptides plus performants, dans l'objectif de les utiliser comme instruments thérapeutiques. Les effets des 27 peptides sur les caractéristiques biophysiques du canal Nav exprimé dans les cellules a révélé les mécanismes de leurs interactions avec le système de verrouillage du canal. Un peptide d'activation a corrigé la mutation responsable pour le syndrome du QT long in vitro dans les cellules de COS-7. Désormais accessibles aux chercheurs, les cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites produites à partir d'un patient atteint du syndrome du QT long servent de modèles pathophysiologiques pour des études dans l'objectif d'évaluer la force des peptides.
Mots‑clés
Canaux ioniques, pathologies, mécanismes moléculaires, dépendance de tension, peptides
