Le bricolage des gènes pour inverser la résistance aux médicaments
La résistance aux antibiotiques constitue un nouveau défi médical qui empêche souvent de bons résultats thérapeutiques. La conception des nouveaux antibiotiques se révèle plus difficile que prévu au départ et de nouvelles solutions sont absolument nécessaires. Les scientifiques du projet RESTORING SENSITIVIT («Rendering environmental pathogens sensitive to antibiotics prior to infection»), financé par l'UE, ont proposé l'utilisation de virus modifiés génétiquement (bactériophages) pour conférer une sensibilité antibiotique. Considérant que la plupart des souches bactériennes résistantes aux antibiotiques proviennent de mutations dans les protéines cibles, la réintroduction de la forme sauvage de ces protéines via des bactériophages devrait sensibiliser les bactéries aux antibiotiques. Deux de ces gènes, rspL et gyrA, responsables de la sensibilité à la streptomycine et aux quinolones, ont été utilisés avec succès pour conférer à plusieurs médicaments une sensibilité aux agents pathogènes. Le consortium a en outre exploité la technologie ARNi pour générer des bactériophages qui en cas d'infection annulaient l'expression des gènes de la résistance aux antibiotiques dans les bactéries. Le principal défi rencontré par les chercheurs de RESTORING SENSITIVIT était de sélectionner les bactéries manipulées génétiquement. Pour ce faire, ils ont introduit le gène de résistance à la tellurine dans leur cassette de sensibilité aux médicaments. L'application ensuite du médicament à la tellurine a enrichi les agents pathogènes sensibles aux antibiotiques dans les infections nosocomiales. Pour contrer la grande pression sélective imposée par les antibiotiques, l'équipe scientifique a présenté un système alternatif. Ils ont profité d'un système bactérien naturel pour maintenir les éléments extra-chromosomiques, le système toxine-antitoxine. L'intégration de ce système a amélioré l'efficacité des bactériophages modifiés car les agents pathogènes ont maintenu la construction and introduite pour survivre. RESTORING SENSITIVIT a combiné ces caractéristiques pour générer une construction avec éléments ADN sensibles, marqueurs de sélection ex vivo et un système de maintenance plasmide. L'exploitation de la capacité inhérente des bactériophages à infecter les bactéries avec le génie génétique constitue une nouvelle approche pour résoudre les bactéries résistantes aux antibiotiques.
Mots‑clés
Résistance aux antibiotiques, bactériophage, ARNi, tellurine, construction ADN, plasmide, génie génétique