De nouvelles voies pour fabriquer des molécules bioactives que l'on trouve dans la nature
On trouve dans les alcaloïdes des drogues comme la cocaïne et la morphine, des poisons comme la strychnine, diverses substances naturelles d'intérêt pharmacologique, et même le café ou la nicotine. La dissymétrisation organocatalytique et l'activation de liaison carbone-hydrogène apportent une excellente méthode vers des systèmes complexes en anneau, mais en dépit de leur importance potentielle, ces réactions n'ont pas été très étudiées. Les scientifiques du projet ORDECHASYN (Organocatalytic desymmetrization and C-H bond activation in complex natural product synthesis), financé par l'UE, ont étudié l'exploitation de ces réactions. Ils se sont attachés à synthétiser un anneau à sept membres et le squelette pentacyclique (à cinq anneaux) d'un produit naturel. Les chercheurs ont commencé par étudier la synthèse du cœur de la molécule, à trois cycles. Leur idée était de partir d'une réaction de couplage entre un aminoenéone spirocyclique et l'acide cyanique, puis d'appliquer une addition de Michael. Les structures spirocycliques se caractérisent par un carbone (quaternaire) au centre de deux anneaux fusionnés. La synthèse de l'amino-énéone spirocyclique n'est guère facile. Les chercheurs ont travaillé sur un modèle pour déterminer les bonnes conditions de la réaction. Après de nombreuses expériences, ils ont réussi à synthétiser le modèle visé d'aminoenéone spirocyclique. Ils ont ensuite fabriqué aisément l'acide cyanique (acide carboxylique) à partir d'iodoalcool optiquement pur. Le couplage de ces étapes a conduit à synthétiser le cœur à trois cycles de l'alcaloïde visé avec un rendement excellent, en 10 étapes et addition Michael. Les chercheurs travaillent maintenant à la formation de liaisons C-C, ce qui leur permettra de réaliser en même temps l'anneau à 7 membres et le squelette pentacyclique du produit naturel visé. Les scientifiques du projet ORDECHASYN sont en bonne voie de réaliser la synthèse d'alcaloïdes commercialement importants, avec un bon contrôle et un rendement élevé. Ceci pourrait avoir un impact majeur sur la production de molécules naturelles, et permettre d'étudier en détail leur structure et leurs effets, avec de larges applications dans le domaine de la santé.
Mots‑clés
Alcaloïdes, composés organiques, dissymétrisation organocatalytique, systèmes complexes en anneau, synthèse de produits naturels
