Keine weiteren Tumorzellen in einer Zwickmühle
E-Cadherin wird auf der Oberfläche von Epithelzellen in vielen Organen exprimiert, unter anderem in Lunge, Verdauungstrakt und Hoden. Es ist für die Integrität von Schleimhautgewebe zuständig, die erste Verteidigungslinie gegen toxische Moleküle aus der Umwelt. Wenn Cadherine sich zu Dimeren verbinden, "tauschen" sie Stränge in ihrem sogenannten Klebebereich. Dies umfasst das Einführen des konservierten Tryptophan in eine Akzeptor-Tasche des Partnermoleküls für das Dimer, also zwei ähnliche miteinander verbundene Moleküle. Das EU-finanzierte Projekt DETACH (Destabilization of the epithelial tissue architecture by competition with E-cadherin homo-dimer formation: small molecule-induced disruption of the epithelium integrity and functions) untersuchte die molekulare Dynamik dieser Adhäsion. DETACH bestimmte die Röntgenkristallstrukturen von E-Cadherin und anderen Cadherinen im Komplex mit umweltschädlichen Stoffen wie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe. Diese Verbindungen zeigen strukturelle und chemische Ähnlichkeit mit der Tryptophan-Seitenkette und binden daher vielleicht in der Akzeptor-Tasche und stören so möglicherweise die Integrität des Epithelgewebes. Obwohl man keine komplexen Strukturen erhielt, um einen solchen Mechanismus zu beweisen, wurde die hochauflösende Kristallstruktur von nativem P-Cadherin in den Prozess bestimmt. P-Cadherin ist ein klassisches Mitglied der Cadherin-Familie, das strukturell noch nicht charakterisiert wurde war und von dem bekannt ist, dass es an einigen Krankheiten wir etwa Krebs beteiligt ist. Ach die Struktur der E-Cadherin-Bindung mit Schwermetallen wurde untersucht. Cadherine sind kalziumabhängige Moleküle. Wenn dieses Metall durch ein Schwermetall-Schadstoff ersetzt wird - beispielsweise durch Quecksilber (Hg2+) oder Kupfer (Cu2+), wird die Integrität des Epithels gestört. Wissenschaftler waren nicht imstande, die Kristallstruktur der metallsubstituierten Cadherine zu bestimmen. Allerdings legen die Ergebnisse nahe, dass Schwermetall-Substitution die Funktion und die richtige Faltung beeinträchtigt. DETACH untersuchte auch eine Bibliothek von rund 30 kleinen Molekülen (Peptidomimetika), die von dem Team speziell ausgewählt wurden, um in der Cadherin-Akzeptor-Tasche zu binden, und modulierte ihre Adhäsionseigenschaften. Dies ist einer der ersten Versuche, kleine Moleküle herzustellen, die auf die durch Kristallstrukturanalyse identifizierten Strang-Dimer-Schnittstellen gerichtet werden sollen. Zwei der ausgewählten Verbindungen konnten E-Cadherin-Adhäsion erfolgreich hemmen, selbst bei Konzentrationen im mikromolaren Bereich. Eines dieser Peptide wurde erfolgreich mit E-Cadherin co-kristallisiert. Dieses Ergebnis liefert eindeutig neue Wege für ein strukturbasiertes Wirkstoffdesign für die Entwicklung von Cadherin-Inhibitoren als potenzielle Krebsmedikamente. Die von DETACH entwickelten Verbindungen werden verwendet, um Zellprozesse zu untersuchen und neue Modulatoren der Zelladhäsion zu entwickeln. Zu den Anwendungen gehören innovative diagnostische und therapeutische Strategien gegen bestimmte Krebsarten.
Schlüsselbegriffe
Tumor, Zelladhäsion, E-Cadherin, Haftmittel, Schwermetalle, Antagonist
