Ursprung von Herzrhythmusstörungen
Transkriptionsfaktoren (TF) regulieren die Herzentwicklung und die elektrische Funktion. Frühere Studien stellten einen Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Arrhythmie mit Mutationen in TF her. Das Hamamy-Syndrom ist eine neu beschriebene angeborenen Herzkrankheit (KHK), die mit einer Mutation im Homeodomän-Protein 5 (IRX5) TF der Iroquois-Klasse zusammenhängt. Das Hauptziel des EU-geförderten Projekts HEART-iPS (Congenital heart disease-associated arrhythmia: deciphering Hamamy syndrome, novel rare disease, using iPS cells) war die Untersuchung der Rolle der IRX5 Mutation bei der Entwicklung von Arrhythmie. Der Versuchsplan des Projekts umfasste eine Generation von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen), die von Patienten stammen, und transgene Mauslinien. Die erzeugten iPS-Zellen wurden anschließend für die kardiale Differenzierung und Analyse verwendet. Die Forscher untersuchten dann von iPS-Zellen, die aus zwei Hamamy-Patienten generiert wurden, differenzierte Kardiomyozyten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Hamamy Mutationen in IRX5 die IRX5-Expression nicht veränderten, aber den Verlust von Funktionalität verursachten. Aufgenommene elektrische Aktionspotentiale von aus Hamamy abgeleiteten Kardiomyozyten zeigten eine Verringerung der Dauer ihres Aktionspotentials. Weitere Experimente machten deutlich, dass IRX5 wahrscheinlich die Expression einiger Ionenkanäle direkt moduliert, was zur Reduzierung der kardialen Aktionspotentialdauer führt. Darüber hinaus zeigten Genexpressionsanalyse und Chromatinimmunpräzipitation, dass IRX5 Connexin 43 regelt. Dieses Gap-Junction-Protein spielt eine entscheidende Rolle bei der normalen Entwicklung des Herzens sowie bei der elektrischen Leitfähigkeit in Kardiomyozyten. Co-Immunfällungstests halfen den Forschern IRX3 und GATA4 TF als Co-Faktoren von IRX5 zu identifizieren. In Kontroll-Kardiomyozyten bindet IRX5 an IRX3 und GATA4, um die elektrische Leitfähigkeit zu regulieren. Allerdings sequestrierte IRX5 mit Hamamy-Mutationen diese Co-Faktoren in nicht-funktionalen Heterodimeren. Dies bedeutet, dass das mutierte Protein IRX5 die elektrische Herzleitung durch einen dominant-negativen Effekt auf anderen TF bewirken kann. HERZ-iPS bewies, dass menschliche iPS-Zellen-Technologie in der Lage ist, den funktionellen Phänotyp von CHD zu modellieren. Insgesamt lieferte diese Studie einen kritischen Einblick in fundamentale Prozesse, die an der Entwicklung von Herzrhythmusstörungen beteiligt sind.
Schlüsselbegriffe
Herz-Arrhythmie, Stammzelltechnologie, Hamamy Syndrom, IRX5, HEART-iPS