L'hypoxie du cancer active les réponses immunitaires
Les lymphocytes infiltrantes des tumeurs (TIL) constituent une réponse immunitaire adaptée contre le cancer qui est associée à une meilleure survie des patients atteints de cancer. Les TIL sont toutefois sévèrement limitées dans leur capacité à lutter contre les tumeurs et de nouvelles preuves suggèrent que les faibles niveaux de disponibilité en oxygène dans les tumeurs solides induisent des changements profonds sur ces cellules. En général, la réponse à l'hypoxie est régie par les facteurs de transcription inductibles par l'hypoxie HIF-1α et HIF-2α. Les deux facteurs de transcription sont sensibles à l'oxygène et servent à l'adaptation physiologique au niveau des cellules, des tissus et de l'organisme. HIF-1α est exprimée dans la plupart des types de cellules de mammifères avec un rôle bien établi tant dans les cellules immunitaires innées qu'adaptatives, tandis que le rôle du HIF-2α dans le système immunitaire est moins clair. La portée du projet HYPOXIC TILS (Influence of hypoxia in the tumor microenvironment on the adaptive immune response and cancer immunotherapy), financé par l'UE, était de comprendre le rôle du HIF dans la réponse de la cellule T contre le cancer. Pour y parvenir, les scientifiques ont supprimé HIF-1α ou HIF-2α des cellules T CD8+ périphériques et ont identifié un rôle essentiel pour HIF-1α, mais pas HIF-2α, dans le contrôle des réponses antitumorales véhiculées par les cellules T. En particulier, HIF-1α, mais pas HIF-2α, était nécessaire pour l'acquisition d'un phénotype et la délétion d'HIF-1α a réduit l'expression des molécules et des cytokines fortement impliquées dans le rejet de la tumeur induit par des cellules T cytotoxiques. En outre, l'expression de la protéine de mort cellule programmée de l'inhibiteur du point de contrôle immunitaire 1 (PD-1) dans les TIL dépendait de HIF-1α. Dans les modèles de cancer des souris, la suppression de HIF-1a dans les cellules T CD8+ a réduit leur infiltration et accéléré la croissance de leur tumeur. Collectivement, les résultats de l'étude HYPOXIC TILS soulignent le rôle des HIF dans l'activation des réponses immunitaires adaptatives anticancéreuses. Cela contredit l'inhibition pharmacologique de la voie signalant l'hypoxie comme une stratégie anticancéreuse, nécessitant des études complémentaires pour surmonter ce problème.
Mots‑clés
Cancer, hypoxie, microenvironnement des tumeurs, réponses immunitaires, lymphocytes infiltrant les tumeurs, HYPOXIC TILS
