Heterogenität der Gamma-Sekretase bei Alzheimer-Demenz
Die Gamma-Sekretase fördert als Schlüsselenzym die Entstehung von Alzheimer-Demenz (AD). Zusammen mit anderen Proteinen spaltet es das Amyloid-Vorläuferprotein (APP), was zur Freisetzung von Abeta-Peptiden führt. Die Proteolyse dieses Vorläuferproteins zu verhindern ist daher entscheidend bei der Suche nach neuen Therapien für diese neurodegenerative Erkrankung. Da das Projekt GSEC-AD (Subcellular localization of distinct γ-secretase complexes defines substrate specificity) bereits zu Presenilin (PSEN), einer Untereinheit der Gamma-Sekretase, forschte, untersuchte man nun, wie verschiedene PSEN1- und PSEN2-Komplexe in der Zelle verteilt sind, und wie sich dies auf die Substratspezifität auswirkt. Die Forscher fanden heraus, dass γ-Sekretasen mit PSEN2 nur im reifen Endosom/Lysosom, PSEN1-Komplexe hingegen häufiger in der Zelle vorkommen. Auf dieser Basis können nicht nur verschiedene Substrate angesteuert werden. PSEN2-Komplexe fördern auch stärker als PSEN1 die Akkumulation intrazellulärer Abeta-Peptide. Außerdem erhöhen alle Mutationen im PSEN2-Komplex enorm die intrazelluläre Konzentration toxischer Abeta-Peptide. Die bei AD-Mäusen und Patienten beobachtete fortschreitende Akkumulation intrazellulärer Abeta-Peptide findet sehr zeitig statt, noch bevor sich Symptome zeigen, und befördert wesentlich den Ausbruch der Erkrankung. Dabei ist die Unterbindung der γ-Sekretase-Aktivität keine therapeutische Option, da das Enzym mit wichtigen zellulären Stoffwechselwegen wie Notch interagiert und Störungen schwere Nebenwirkungen mit sich bringen können. Alternativ schlägt das Projekt die Entwicklung von Inhibitoren vor, die selektiver die PSEN2/γ-Sekretase hemmen und damit ausschließlich den toxischen intrazellulären Aß-Pool ansteuern, während die Produktion anderer Substrate nicht beeinflusst wird. Die Forschungsergebnisse von GSEC-AD liefern detaillierte neue Erkenntnisse zur γ-Sekretase-Aktivität bei AD. So könnte die alleinige selektive Ansteuerung des Enzyms bei AD eine therapeutische Option sein. Weitere Einzelheiten zur Studie sind auf der Projektwebseite einsehbar Laborwebseite.
Schlüsselbegriffe
Alzheimer-Demenz, Gamma-Sekretase, Amyloid-Vorläuferprotein, Abeta-Peptid, Presenilin, GSEC-AD
