De nouvelles cellules pour une thérapie génique du foie Les nouvelles thérapies cellulaires constituent une alternative prometteuse pour le traitement des troubles métaboliques congénitaux. Des chercheurs européens ont découvert une source potentiellement extensible de cellules pour le traitement par thérapie génique d'une pathologie hépatique, elles pourraient également être exploitées à des fins de dépistage de nouvelles molécules actives. Recherche fondamentale Santé © Aksabir, Shutterstock Le syndrome de Crigler-Najjar est un trouble métabolique rare qui se caractérise par l'incapacité du foie à métaboliser la bilirubine, un sous-produit de la dégradation des globules rouges. Les patients présentent un ictère grave dont le seul remède est une transplantation hépatique, mais celle-ci est largement limitée par la pénurie en donneurs. Pour pallier ce manque de donneurs, les chercheurs ont proposé la transplantation d'hépatocytes génétiquement modifiés mais cette alternative séduisante est handicapée par le faible potentiel de multiplication in vitro de ces cellules. Les méthodes standard de génération de cellules souches pluripotentes induites (iCSP) induisent des anomalies génétiques et épigénétiques qui diminuent l'efficacité de la reprogrammation et de la re-différenciation et peuvent déboucher sur des complications à long terme. Les chercheurs du projet CN-I LIVER THERAPY (Potential of induced pluripotent stem cells for the treatment of Crigler-Najjar liver disease: a preclinical safety assessment), financé par l'UE, ont d'abord proposé de générer des cellules hépatiques à partir de cellules souches pluripotentes induites . Ils ont ensuite développé une nouvelle méthode pour induire des cellules progénitrices hépatiques (iCPH) à partir d'hépatocytes humains afin d'éliminer les problèmes rencontrés par les techniques antérieures. Ces cellules induites ont été obtenues en cultivant pendant sept jours, des hépatocytes primaires dans un milieu dédifférenciant contenant un cocktail de facteurs de croissance et de molécules spécifiques. L'analyse du transcriptome a permis de montrer des similitudes intéressantes entre la reprogrammation des hépatocytes et celle menant à la pluripotence et la dédifférenciation. Les iCPH présentaient par contre un taux de mutation inférieur à celui des cellules hépatiques générées par iCSP. Pour vérifier l'innocuité de la transplantation des iCPH, les chercheurs ont injecté ces cellules dans le foie de souris immunodéficientes. Les résultats montrent une différentiation efficace des iCPH sans déclenchement d'un développement tumoral détectable in vivo. L'équipe du projet a déposé une demande de brevet à l'échelle européenne pour protéger la propriété intellectuelle de cette méthode. En dehors de la thérapie cellulaire, ces cellules iCPH pourraient être utilisées pour le dépistage personnalisé de nouvelles molécules sur les modèles animaux et les tests in vitro des sociétés pharmaceutiques. Les cellules pluripotentes hépatiques induites sont aisément générées à partir d'un petit nombre de cellules du patient. Elles constituent ainsi une source cellulaire idéale pour prédire la stabilité métabolique et la clairance d'un médicament ou sa toxicité hépatique. Par ailleurs, la plasticité des hépatocytes humains permet d'envisager le développement d'un foie biologique artificiel. Mots‑clés Foie, syndrome de Crigler-Najjar, CN-I LIVER THERAPY, iCSP, iCPH
